dabigatraneteksilat i seleksipag

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4). UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Rizik od krvarenja Dabigatraneteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja. Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9). U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa većom stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik je bio uočen kod starijih osoba (≥75 godina) pri režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu lečeni dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4). UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3). Tabela 9: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita NSAIL Pokazano je da NSAIL, kada se daju radi kratkotrajne analgezije, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Pri hroničnoj upotrebi u studiji RE-LY, NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50% i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin. Klopidogrel Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dovela do daljeg produženja vremena kapilarnog krvarenja u poređenju sa monoterapijom klopidogrelom. Pored toga, vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana i testovi koagulacije kao mera dejstva dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela, ostaju suštinski neizmenjeni pri poređenju kombinovane terapije sa odgovarajućim monoterapijama. Pri primeni udarne doze od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigratana povećali su se za oko 30-40% (videti odeljak 4.4). ASK Istovremena primena ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12% do 18% pri primeni 81 mg ASK, odnosno za 24% pri primeni 325 mg ASK (videti odeljak 4.4). LMWH Istovremena primena LMWH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Nakon prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata nakon poslednje doze enoksaparina izloženost dabigatranu je bila neznatno manja nego nakon davanja samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa aktivnost zabeležena je nakon primene dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa primenom samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (engl. carry-over effect) enoksaparina i nije klinički značajno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu bili značajnije promenjeni pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom. Ostale interakcije

Rizik od krvarenja Dabigatraneteksilat treba sa oprezom koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Kod neobjašnjenog pada hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja. Kod odraslih pacijenata, u situacijama po život opasnog ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Nije ustanovljena efikasnost i bezbednost idarucizumaba kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (videti takođe odeljak 4.9). U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezana sa većom stopom obilnijeg gastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik je bio uočen kod starijih osoba (≥75 godina) pri režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustava ili su ona ograničena sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se primenjuju istovremeno sa dabigatraneteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (UFH), niskomolekularni heparini (low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, zatim antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Iz podataka prikupljenih u ispitivanju RE-LY faze III (videti odeljak 5.1), primećeno je da istovremena primena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se prelazi sa terapije jednim antikoagulansom na drugi (videti odeljak 4.3). Osim toga, istovremena primena antitrombocitnih lekova, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (videti odeljak 4.4). UFH se može primenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Rizik od krvarenja Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Ako se javi neobjašnjivo smanjena vrednost hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska, potražite mesto krvarenja. Kod odraslih pacijenata u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulansnog dejstva dabigatrana, može se koristiti reverzibilni lek idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom. Druge moguće opcije za odrasle pacijente su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviran ili neaktiviran), koncentrati rekombinantnog faktora VIIa ili trombocita (videti i odeljak 4.9). U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višim stopama velikih gastrointestinalnih krvarenja. Povećan rizik bio je primećen kod starijih osoba (≥ 75 godina) u režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 2 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju umanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta mogu da se leče dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitima nakon postignute hemostaze (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Ako se javi neobjašnjivo smanjenje vrednosti hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska, potražite mesto krvarenja. Kod odraslih pacijenata u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, može se koristiti reverzibilni lek idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom. Druge moguće opcije za odrasle pacijente su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviran ili neaktiviran), koncentrati rekombinantnog faktora VIIa ili trombocita (videti i odeljak 4.9). U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višim stopama velikih gastrointestinalnih krvarenja. Povećan rizik bio je primećen kod starijih osoba (≥ 75 godina) u režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni