letermovir i sirolimus

sirolimus), inhibitore HMG-CoA reduktaze i amjodaron (videti Tabelu 1). Primena pimozida i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Jačina inhibitornog efekta na CYP3A zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno i ciklosporin. Zbog inhibicije koja zavisi od vremena i istovremene indukcije, za postizanje neto inhibitornog delovanja na enzim može biti potrebno 10-14 dana. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi. Pri završetku lečenja potrebno je 10-14 dana za prestanak inhibitornog efekta. Ako se sprovodi praćenje, preporučuje se da se to čini tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.4). Lekovi koje prenosi OATP1B1/3 Letermovir je inhibitor transportera OATP1B1/3. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog povećanja koncentracija istovremeno primenjenih supstrata transportera OATP1B1/3 u plazmi. -Primeri takvih lekova uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, feksofenadin, repaglinid i gliburid (videti Tabelu 1). Veličina inhibitornog efekta OATP1B1/3 na istovremeno primenjene lekove verovatno je veća kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom (snažnim inhibitorom OATP1B1/3). To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom OATP1B1/3. Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9 i/ili CYP2C19 Istovremena primena leka PREVYMIS i vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Verovatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrednosti. -Primeri takvih lekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (videti Tablelu 1). Očekuje se da će efekat biti manje izražen nakon oralne primene letermovira bez ciklosporina nego nakon oralne primene letermovira u kombinaciji sa ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tok interakcije videti i prethodno navedene opšte informacije o indukciji. Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8 Letermovir inhibira CYP2C8 in vitro, ali zbog svog indukcijskog potencijala takođe može indukovati CYP2C8. Neto efekat in vivo nije poznat. -Primer leka koji se uglavnom eliminiše putem CYP2C8 je repaglinid (videti Tabelu 1). Istovremena primena repaglinida i letermovira, u kombinaciji sa ciklosporinom ili bez njega, se ne preporučuje. Lekovi koje prenosi P-gp u crevima Letermovir indukuje P-gp u crevima. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog pada koncentracija u plazmi istovremeno primenjenih lekova koje u značajnoj meri prenosi P-gp u crevima, kao što su dabigatran i sofosbuvir. Lekovi koji se metabolišu putem CYP2B6 i UGT1A1 ili koje prenose BCRP ili OATP2B1 Letermovir je generalno induktor in vivo, ali je primećeno da in vitro inhibira CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Neto efekat in vivo nije poznat. Zbog toga se koncentracije lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera u plazmi mogu povećati ili smanjiti kod istovremene primene sa letermovirom. Može se preporučiti dodatno praćenje; videti informacije o leku za te lekove. -Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2B6 uključuju bupropion. -Primeri lekova koji se metabolišu putem UGT1A1 su raltegravir i dolutegravir. -Primeri lekova koje prenosi BCRP uključuju rosuvastatin i sulfasalazin. -Primer leka koji prenosi OATP2B1 je celiprolol. Lekovi koje prenose bubrežni transporter OAT3 Osim ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcija sprovedena su sa oralnim letermovirom bez ciklosporina. Potrebno je imati na umu da se potencijal za interakcije i kliničke posledice mogu razlikovati u zavisnosti od toga primenjuje li se istovremeno i ciklosporin. Kod promene imunosupresiva treba ponovno proveriti preporuku za istovremenu primenu. In vitro podaci pokazuju da je letermovir inhibitor OAT3; zbog toga bi letermovir mogao biti inhibitor OAT3 in vivo. Koncentracije lekova koje prenosi OAT3 u plazmi mogu biti povećane. -Primeri lekova koje prenosi OAT3 uključuju ciprofloksacin, tenofovir, imipenem i cilastin. Opšte informacije Ako se doze istovremeno primenjenih lekova prilagode zbog lečenja lekom PREVYMIS, treba ih ponovo prilagoditi nakon što se lečenje lekom PREVYMIS završi. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno i kod promene imunosupresiva. U Tabeli 1 navodi se spisak utvrđenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima baziraju se na sprovedenim ispitivanjima leka PREVYMIS ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene leka PREVYMIS (videti odeljke 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima. Treba napomenuti da tabela ne uključuje sve moguće interakcije, već daje primere klinički značajnih interakcija. Videti i prethodno navedene opšte informacije o interakcijama sa drugim lekovima. Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS Antibiotici nafcilin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Nafcilin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i nafcilina se ne preporučuje. Antimikotici flukonazol (jedna doza od 400 mg)/ letermovir (jedna doza od 480 mg) ↔flukonazol PIK 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ↔letermovir PIK 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Nije potrebno prilagođavati dozu. Interakcija u stanju dinamičke ravnoteže se nije ispitivala. Očekivano: ↔flukonazol ↔letermovir Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS itrakonazol (200 mg jednom dnevno peroralno)/letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) ↔itrakonazol PIK 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ↔letermovir PIK 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) Nije potrebno prilagođavati dozu. posakonazol‡ ↔posakonazol Nije potrebno prilagođavati dozu. (jedna doza od PIK 0,98 (0,82; 1,17) 300 mg)/letermovir (480 mg na dan) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) vorikonazol‡ (200 mg dvaput dnevno)/letermovi r (480 mg na dan) ↓ vorikonazol PIK 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (indukcija CYP2C9/19) Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja ili nakon prekida primene letermovira, kao i nakon letermovira ili promene imunosupresiva. Antimikobakterici rifabutin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Rifabutin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i rifabutina se ne preporučuje. rifampicin Višestruke doze rifampicina smanjuju koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i rifampicina se ne preporučuje. (jedna doza od 600 mg oralno)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno) ↔letermovir PIK 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (inhibicija OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) (jedna doza od 600 mg i.v.)/ letermovir (jedna doza od 480 mg peroralno) ↔letermovir PIK 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (inhibicija OATP1B1/3 i/ili P-gp-a) (600 mg jedanput na dan peroralno)/ letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) ↓ letermovir PIK 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Zbir inhibicije OATP1B1/3 i/ili P-gp-a i indukcije P-gp-a/UGT-a) Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS (600 mg jedanput na dan peroralno (24 sata nakon rifampicina))§/ letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) ↓ letermovir PIK 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (indukcija P-gp-a/UGT-a) Antipsihotici tioridazin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Tioridazin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i tioridazina se ne preporučuje. Antagonisti endotelina bosentan Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Bosentan može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i bosentana se ne preporučuje. Antivirotici aciklovir‡ (jedna doza od 400 mg)/letermovir (480 mg na dan) ↔aciklovir PIK 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) Nije potrebno prilagođavati dozu. valaciklovir Interakcija se nije ispitivala. Očekivano: ↔valaciklovir Nije potrebno prilagođavati dozu. Biljni lekovi kantarion (Hypericum perforatum) Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Kantarion može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i kantariona je kontraindikovana. Lekovi protiv HIV-a efavirenz Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) ↑ ili ↓ efavirenz (inhibicija ili indukcija CYP2B6) Efavirenz može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i efavirenza se ne preporučuje. etravirin, nevirapin, ritonavir, lopinavir Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Ovi antivirusni lekovi mogu smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i ovih antivirusnih lekova se ne preporučuje. Inhibitori HMG-CoA reduktaze Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS atorvastatin‡ (jedna doza od 20 mg)/letermovir (480 mg na dan) ↑ atorvastatin PIK 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (inhibicija CYP3A, OATP1B1/3) Potrebno je pažljivo praćenje mogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija. Doza atorvastatina ne sme prekoračiti 20 mg na dan kad se primenjuje istovremeno sa lekom PREVYMIS#. Iako se to nije ispitivalo, očekuje se da će se koncentracije atorvastatina u plazmi povećati više kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom nego kada se primenjuje sam. Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, atorvastatin je kontraindikovan. simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ inhibitori HMG-CoA reduktaze (inhibicija CYP3A, OATP1B1/3) Letermovir može znatno povećati koncentracije ovih statina u plazmi. Istovremena primena sa lekom PREVYMIS primenjenim samostalno se ne preporučuje. Kada se lek PREVYMIS primenjuje zajedno sa ciklosporinom, primena navedenih statina je kontraindikovana. fluvastatin, pravastatin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ inhibitori HMG-CoA reduktaze (inhibicija OATP1B1/3 i/ili BCRP-a) Letermovir može povećati koncentracije statina u plazmi. Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ovim statinima, možda će biti potrebno smanjiti dozu statina#. Potrebno je pažljivo praćenje mogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija. Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, primena pravastatina se ne preporučuje, dok će za fluvastatin možda biti potrebno smanjenje doze#. Potrebno je pažljivo praćenje mogućih neželjenih reakcija povezanih sa statinima, kao što je miopatija. Imunosupresivi ciklosporin (jedna doza od 50 mg)/letermovir (240 mg na dan) ↑ ciklosporin PIK 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (inhibicija CYP3A) Ako se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, dozu leka PREVYMIS treba smanjiti na 240 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.2 i 5.1). Potrebno je često kontrolisati koncentracije ciklosporina u punoj krvi u toku lečenja i Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS ciklosporin (jedna doza od 200 mg)/letermovir (240 mg na dan) ↑ letermovir PIK 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (inhibicija OATP1B1/3) po prestanku lečenja lekom PREVYMIS i u skladu sa tim prilagoditi dozu ciklosporina#. mikofenolat mofetil (jedna doza od 1 g)/letermovir (480 mg na dan) ↔ mikofenolatna kiselina PIK 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermovir PIK 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34) Nije potrebno prilagođavati dozu. sirolimus‡ (jedna doza od 2 mg)/letermovir (480 mg na dan) ↑ sirolimus PIK 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (inhibicija CYP3A) Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↔letermovir Potrebno je često kontrolisati koncentracije sirolimusa u punoj krvi u toku lečenja i po prestanku lečenja lekom PREVYMIS i u skladu sa njima prilagoditi dozu sirolimusa#. Preporučuje se često kontrolisanje koncentracije sirolimusa pri uvođenju ili prekidu istovremene primene ciklosporina i leka PREVYMIS. Kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom, videti i informacije o leku za sirolimus za specifične preporuke za doziranje kod primene sirolimusa u kombinaciji sa ciklosporinom. Porast koncentracija sirolimusa može biti veći kada se lek PREVYMIS primenjuje istovremeno sa ciklosporinom nego kada se lek PREVYMIS primenjuje sam.

Generalno se preporučuje pojačano praćenje koncentracija ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji se metabolišu putem CYP3A Letermovir je umeren inhibitor CYP3A in vivo. Istovremena primena leka PREVYMIS i oralnog midazolama (supstrata CYP3A) povećava koncentracije midazolama u plazmi 2-3 puta. Istovremena primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički relevantnih porasta koncentracija istovremeno primenjenih supstrata CYP3A u plazmi (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). -Primeri takvih lekova uključuju određene imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitore HMG-CoA reduktaze i amjodaron (videti Tabelu 1). Primena pimozida i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Jačina inhibitornog efekta na CYP3A zavisi od toga da li se primenjuje istovremeno i ciklosporin. Zbog inhibicije koja zavisi od vremena i istovremene indukcije, za postizanje neto inhibitornog delovanja na enzim može biti potrebno 10-14 dana. Vreme potrebno da konkretan zahvaćeni lek postigne stanje dinamičke ravnoteže takođe će uticati na vreme potrebno za postizanje punog delovanja na koncentracije u plazmi. Pri završetku lečenja potrebno je 10-14 dana za prestanak inhibitornog efekta. Ako se sprovodi praćenje, preporučuje se da se to čini tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja i nakon prekida primene letermovira (videti odeljak 4.4).

Lek PREVYMIS treba primenjivati uz oprez zajedno sa lekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, fentanil i hinidin) jer njihova istovremena primena može povećati koncentracije supstrata CYP3A u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje i/ili prilagođavanje doze istovremeno primenjenih supstrata CYP3A (videti odeljak 4.5).