lapatinib i ketokonazol

Kod zdravih ispitanika koji su koristili ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) je bila povećana približno 3,6 puta, a poluvreme eliminacije povećano 1,7 puta. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Lapatinib STADA sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom).

Kod zdravih ispitanika koji su koristili ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) je bila povećana približno 3,6 puta, a poluvreme eliminacije povećano 1,7 puta. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tyverb sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom).

Istovremena primena inhibitora ili induktora CYP3A4 Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5). Tokom lečenja lekom Lapatinib STADA potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati primenu leka Lapatinib STADA istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 i/ili CYP2C8. (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena inhibitora ili induktora CYP3A4 Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5). Tokom lečenja lekom Tyverb potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 i/ili CYP2C8. (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (videti odeljak 4.5).

Dodatno povećanje u maksimalnoj izloženosti lapatinibu može se očekivati kada se lapatinib ponavljano uzima sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2) ili istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Kada se lapatinib uzima u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, može se očekivati produženje QTc intervala za 16,1 ms (12,6-20,3 ms) kao što je pokazano na predviđanju koje je zasnovano na modelu (videti odeljak 4.4).

Kardiološka toksičnost Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavljenim slučajevima sniženja vrednosti ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (videti odeljak 4.8). Lapatinib nije procenjivan kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom. Savetuje se oprez pri primeni leka Lapatinib STADA kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije leve komore (uključujući istovremenu primenu sa potencijalno kardiotoksičnim lekovima). Pre početka lečenja lekom Lapatinib STADA kod svih pacijenata je potrebno ispitati srčanu funkciju, uključujući i određivanje LVEF, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenih granica normalnih vrednosti. Tokom lečenja lekom Lapatinib STADA, potrebno je nastaviti sa praćenjem vrednosti LVEF, kako bi se obezbedilo da vrednost LVEF ne padne na neprihvatljiv nivo (videti odeljak 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu insuficijenciju. Zabeležni su slučajevi sa smrtnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću. U ispitivanjima sprovođenim tokom celog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući sniženje vrednosti LVEF prijavljeni su kod oko 1% pacijenata. Simptomatsko sniženje vrednosti LVEF zabeleženo je kod oko 0,3% pacijenata koji su primali lapatinib. Međutim, u pivotalnom ispitivanju, kada se lapatinib primenjivao u kombinaciji s trastuzumabom kod metastatske bolesti, učestalost kardioloških događaja uključujući sniženje vrednosti LVEF je bila viša (7%) u odnosu na grupu koja je primala samo lapatinib (2%). Kardiološki događaji zabeleženi u ovom ispitivanju po vrsti i težini se mogu uporediti s događajima prethodno zabeleženim kod lapatiniba. Dozno-zavisno povećanje QTc intervala je pokazano u posebnom placebom-kontrolisanom, ukrštenom („crossover“) ispitivanju kod osoba sa uznapredovalim solidnim tumorima. Potreban je oprez ukoliko se lek Lapatinib STADA primenjuje kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QTc intervala (uključujući hipokalemiju, hipomagnezemiju, kongenitalni sindrom produženog QT intervala), kod istovremene primene sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do produženja QT intervala ili kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju izloženost lapatinibu, kao što je istovremena primena inhibitora CYP3A4. Hipokalemiju ili hipomagnezemiju je potrebno korigovati pre početka terapije. Elektrokardiogram sa merenjem QT inervala treba uraditi pre uvođenja terapije lekom Lapatinib STADA i nakon jedne do dve nedelje nakon početka terapije lekom Lapatinib STADA. Potrebno je takođe razmotriti EKG merenja kada je klinički indikovano, npr. nakon započinjanja istovremenog lečenja koje može da utiče na QT ili koje može da intereaguje sa lapatinibom.

Kardiološka toksičnost Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavljenim slučajevima sniženja vrednosti ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (videti odeljak 4.8). Lapatinib nije procenjivan kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom. Savetuje se oprez pri primeni leka Tyverb kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije leve komore (uključujući istovremenu primenu sa potencijalno kardiotoksičnim lekovima). Pre početka lečenja lekom Tyverb kod svih pacijenata je potrebno ispitati srčanu funkciju, uključujući i određivanje LVEF, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenih granica normalnih vrednosti. Tokom lečenja lekom Tyverb, potrebno je nastaviti sa praćenjem vrednosti LVEF, kako bi se obezbedilo da vrednost LVEF ne padne na neprihvatljiv nivo (videti odeljak 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu insuficijenciju. Zabeležni su slučajevi sa smrtnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću. U ispitivanjima sprovođenim tokom celog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući sniženje vrednosti LVEF prijavljeni su kod oko 1% pacijenata. Simptomatsko sniženje vrednosti LVEF zabeleženo je kod oko 0,3% pacijenata koji su primali lapatinib. Međutim, u pivotalnom ispitivanju, kada se lapatinib primenjivao u kombinaciji s trastuzumabom kod metastatske bolesti, učestalost kardioloških događaja uključujući sniženje vrednosti LVEF je bila viša (7%) u odnosu na grupu koja je primala samo lapatinib (2%). Kardiološki događaji zabeleženi u ovom ispitivanju po vrsti i težini se mogu uporediti s događajima prethodno zabeleženim kod lapatiniba. Dozno-zavisno povećanje QTc intervala je pokazano u posebnom placebom-kontrolisanom, ukrštenom („crossover“) ispitivanju kod osoba sa uznapredovalim solidnim tumorima. Potreban je oprez ukoliko se lek Tyverb primenjuje kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QTc intervala (uključujući hipokalemiju, hipomagnezemiju, kongenitalni sindrom produženog QT intervala), k o d istovremene primene sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do produženja QT intervala ili kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju izloženost lapatinibu, kao što je istovremena primena inhibitora CYP3A4. Hipokalemiju ili hipomagnezemiju je potrebno korigovati pre početka terapije. Elektrokardiogram sa merenjem QT inervala treba uraditi pre uvođenja terapije lekom Tyverb i nakon jedne do dve nedelje nakon početka terapije lekom Tyverb. Potrebno je takođe razmotriti EKG merenja kada je klinički indikovano, npr. nakon započinjanja istovremenog lečenja koje može da utiče na QT ili koje može da intereaguje sa lapatinibom.

Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin i eritromicin) i induktori (rifampicin i kantarion) navedenih proteina mogu izmeniti izloženost i/ili distribuciju lapatiniba (videti odeljak 5.2).