ibrutinib i klaritromicin

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše enzimom 3A4 citohroma P450 (CYP3A4). Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi Istovremena upotreba leka IMBRUVICA i lekova koji snažno ili umereno inhibiraju CYP3A4 može da poveća izloženost ibrutinibu, i zato je treba izbegavati. Snažni inhibitori CYP3A4 Istovremena primena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika našte, povećala je izloženost ibrutinibu, Cmax 29-puta i PIK 24-puta. Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da snažni inhibitor CYP3A4 klaritromicin može da poveća PIK ibrutiniba 14 puta. Kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelika koji uzimaju lek IMBRUVICA sa hranom istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora vorikonazola povećala je Cmax za 6,7 puta i PIK za 5,7 puta. Snažne inhibitore CYP3A4 (npr. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazadon, kobicistat, vorikonazol i posikonazol) treba izbegavati. Ako je korist od primene veća od rizika a snažni inhibitor CYP3A4 mora da se primeni, dozu leka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg (jedna kapsula) dok traje primena inhibitora ili privremeno potpuno obustaviti terapiju (7 dana ili kraće). Pacijenta treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Podešavanje doze Umereni i snažni inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost ibrutinibu (videti odeljke 4.4 i 4.5). Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 280 mg jednom dnevno (dve kapsule) kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula) ili obustaviti primenu leka u periodu do 7 dana kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Interakcije lekova Istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4 sa lekom IMBRUVICA može da dovede do povećane izloženosti ibrutinibu i posledično do povećanog rizika od toksičnosti. Nasuprot tome, istovremena primena sa induktorima CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti leku IMBRUVICA i posledično do rizika od smanjene efikasnosti. Prema tome, kad god je to moguće treba izbegavati istovremenu primenu leka IMBRUVICA sa snažnim ili umerenim inhibitorima/induktorima CYP3A4, a istovremena primena ovih lekova dolazi u obzir samo kada je jasno da je potencijalna korist veća od potencijalnih rizika. Ako se moraju upotrebiti neki od inhibitora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih pojava znakova toksičnosti leka IMBRUVICA (videti odeljke 4.2 i 4.5). Ako se moraju upotrebiti neki od induktora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih pojava znakova odsustva efikasnosti leka IMBRUVICA.

Interakcije zasnovane na CYP3A Istovremena upotreba klaritromicina, za koga se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije leka i to može da dovede do produženja terapijskog efekta i do ispoljavanja neželjenih dejstava istovremeno primenjenog leka. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin, zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti ako se uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Interakcije zasnovane na CYP3A Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije leka i to može da dovede do povećanja ili produženja i terapijskog efekta i neželjenih dejstava istovremeno primenjenog leka. Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Takođe je kontraindikovana istovremena primena klaritromicina sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana jer može doći do značajnog povećanja vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez kada se klaritromicin uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju uzak terapijski opseg (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti prilagođavanje doze, i kada je moguće, treba pratiti koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A u serumu. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

CYP3A interakcije: Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

CYP3A interakcije: Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

CYP3A interakcije Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu Istovremena primena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do povišenja nivoa koncentracija primenjenog leka i povećanja i produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog leka. Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes (videti odeljak 4.3. i 4.4). Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (videti odeljak 4.3). Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju druge lekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Za sledeće lekove ili grupe lekova se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban) atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.