dabrafenib i trametinib

Kada se dabrafenib i trametinib primenjuju u kombinaciji, doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vreme svakoga dana i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.

Ako je toksičnost povezana sa terapijom kada se dabrafenib uzima u kombinaciji sa trametinibom, potrebno je za oba leka istovremeno smanjiti doze, privremeno ili trajno prekinuti lečenje. Izuzeci kada je potrebno prilagođavanje doze samo za jedan od dva leka, navedeni su u daljem tekstu za pireksiju, uveitis, maligne tumore sa RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijumsku bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis (primarno povezano sa trametinibom).

Pireksija U kliničkim ispitivanjima prijavljena je povišena telesna temperatura tokom primene monoterapije dabrafenibom ili u kombinaciji sa trametinibom (videti odeljak 4.8). Kod 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima primene dabrafeniba kao monoterapije, identifikovani su ozbiljni neinfektivni febrilni događaji definisani kao povišena telesna temperatura praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod osoba čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile normalne (videti odeljak 4.8). Navedeni slučajevi ozbiljnog neinfektivnog porasta telesne temperature obično su se javljali tokom prvog meseca monoterapije dabrafenibom. Pacijenti kod kojih se javila ozbiljni neinfektivni porast telesne temperature dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu negu. Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije. U studiji MEK115306 u grupi pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koja su primala kombinovanu terapiju, pireksija je prijavljena kod 57% (119/209) pacijenata, od toga 7% stepena 3, u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju dabrafenibom gde je 33% (69/211) pacijenata prijavilo pireksiju, od toga 2% stepena 3. U studiji faze II BRF113928 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC incidenca i težina pireksije su bile blago povećane kada je dabrafenib primenjivan u kombinaciji sa trametinibom (48%, od toga 3% stepena 3) u poređenju sa dabrafenibom kao monoterapijom (39%, od toga 2% stepena 3). U studiji faze III BRF115532 u adjuvantnom lečenju melanoma, incidenca i težina pireksije bile su veće u grupi koja je primala dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom (67%; od toga 6% stepena 3/4) u poređenju sa grupom koja je primala placebo (15%; od toga <1% stepena 3). Kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom kod kojih se razvila pireksija, približno polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog meseca lečenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja. Terapija dabrafenibom mora da se prekine u slučaju porasta telesne temperature pacijenta na ≥38,5 ºC (molimo vas vidite Tabelu 2 za smernice o prilagođavanju doze). Pacijente je potrebno pregledati na znakove i simptome infekcije. Dabrafenib se može ponovo dati, nakon što se povišena telesna temperatura povuče uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim antiinflamatornim lekovima ili paracetamolom. Potrebno je razmotriti primenu oralnih kortikosteroida u slučajevima kada antipiretici nisu dovoljni. Ako je povišena telesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji dabrafenib se može ponovno uvesti u terapiju u smanjenoj dozi (videti odeljak 4.2). Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.

Kada se dabrafenib koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa trametinibom, terapija dabrafenibom mora se privremeno prekinuti u slučaju porasta telesne temperature pacijenta na ≥38,5 ºC (za smernice o prilagođavanju doze, videti Tabelu 2). Trametinib treba nastaviti u istoj dozi. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili paracetamol. U slučajevima kada antipiretici nisu dovoljni potrebno je razmotriti upotrebu oralnih kortikosteroida. Pacijente treba pregledati na znakove i simptome infekcije i ako je potrebno lečiti ih u skladu sa lokalnom praksom (videti odeljak 4.4). Nakon povlačenja pireksije, primenu dabrafeniba treba ponovo započeti, uz odgovarajuću profilaksu antipireticima ili 1) u istoj dozi ili 2) u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo kod rekurentne pireksije i/ili kada je praćena drugim teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili insuficijenciju bubrega.

Pireksija U kliničkim ispitivanjima sa dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom prijavljena je povišena telesna temperatura; incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primeni kombinovane terapije (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom, a kod kojih se pojavila povišena telesna temperatura, otprilike polovina prvog pojavljivanja pireksije dogodila se tokom prvog meseca lečenja i otprilike trećina pacijenata je imala 3 ili više događaja. Kod 1% pacijenata u integrisanoj bezbednosnoj populaciji koji su uzimali dabrafenib kao monoterapiju identifikovani su slučajevi ozbiljnih neinfektivnih febrilnih stanja, koji su bili definisani kao povišena telesna temperatura praćena teškom drhtavicom, dehidratacijom, hipotenzijom i/ili prerenalnom akutnom bubrežnom insuficijencijom kod osoba čije su početne vrednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni slučajevi ozbiljnih neinfektivnih febrilnih stanja tipično su se javljali u prvom mesecu uzimanja terapije. Pacijenti koji su imali ozbiljna neinfektivna febrilna stanja dobro su reagovali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i potpornu terapiju (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Događaji na nivou jetre Neželjeni događaji na nivou jetre prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije dabrafeniba i trametiniba (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre pacijentima koji primaju kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba na svake četiri nedelje tokom 6 meseci od započinjanja terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon toga, ukoliko je klinički indikovano. Za dodatne informacije molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Događaji na nivou jetre Neželjeni događaji na nivou jetre prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima sa dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom. Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib.

Hipertenzija Porast krvnog pritiska je povezan sa kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba prijavljen je kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije (videti odeljak 4.8). Molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib za dodatne informacije.

Hipertenzija Porast krvnog pritiska prijavljen je u vezi sa kombinovanom terapijom dabrafeniba i trametiniba kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom, kao i kod pacijenata bez ranije prisutne hipertenzije. Potrebno je zabležiti krvni pritisak na početku lečenja i pratiti ga tokom lečenja, uz kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.

Pankreatitis Pankreatitis je prijavljen kod <1% pacijenata koji su lečeni dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji sa trametinibom u kliničkim ispitivanjima inoperabilnog ili metastatskog melanoma i kod oko 4% pacijenata lečenih dabrafenibom u kombinaciji sa trametinibom u kliničkom ispitivanju NSCLC. Jedan od događaja zabeležen je prvog dana doziranja dabrafeniba kod pacijenta sa metastatskim melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. U ispitivanju adjuvantnog lečenja melanoma, pankreatitis je prijavljen kod <1% (1/435) pacijenata koji su primali dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a ispitivanja treba da uključe merenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, pacijente je potrebno pažljivo pratiti pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Hipertenzija Zabeleženo je povećanje krvnog pritiska tokom monoterapije trametinibom ili primene u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa postojećom hipertenzijom ili bez nje (videti odeljak 4.8).

Krvarenje Kod pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba, zabeležena su krvarenja, uključujući teška i smrtonosna krvarenja (videti odeljak 4.8). Pogledajte Sažetak karakteristika leka za trametinib (videti odeljak 4.4) za dodatne informacije.