dabigatraneteksilat i ritonavir

Inhibitori proteaza kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Oni utiči na P-gp (ili kao inhibitori ili kao induktori). Ovi lekovi nisu ispitivani i zato se njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom ne preporučuje.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i Oni utiči na P-gp (ili kao inhibitori ili kao induktori). Ovi lekovi nisu ispitivani i njegove zato se njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom ne preporučuje. kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze

Inhibitori proteaze poput ritonavira Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (kao inhibitor ili induktor). Oni nisu ispitani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze Utiču na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim Deluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa inhibitorima proteaze dabigatraneteksilatom.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transportni P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama P-gp inhibitori Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Ketokonazol Ketokonazol je povećao ukupne vrednosti PIK0-∞i Cmax dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg ketokonazola primenjenih oralnim putem jednom dnevno. Dronedaron Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne vrednosti PIK0-∞i Cmax dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Itrakonazol, ciklosporin Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati slično dejstvo kao i sa ketokonazolom. Glekaprevir/ pibrentasvir Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. Istovremena primena se ne preporučuje Takrolimus U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično inhibitorno dejstvo na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bio klinički ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. Potreban je oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) Verapamil Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje vrednosti Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Dejstvo je bilo progresivno smanjivano sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem supstance (povećanje vrednosti Cmax od oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primenom višestrukih doza verapamila (povećanje vrednosti Cmax od otprilike 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta). Nije primećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje vrednosti Cmax od oko 1,1 puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. Amjodaron Kada se dabigatraneteksilat primenjivao zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. Vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2. i 4.4). Hinidin Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je dat dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa hinidinom ili bez njega. Vrednosti PIK, ss i Cmax, ss dabigatrana su bile povećane u proseku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klaritomicin Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje vrednosti PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. Tikagrelor Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno sa inicijalnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrednosti PIK i Cmax dabigatrana povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK. Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećavala je vrednost PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada se udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle primene 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora. Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Posakonazol Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, ali nije bio klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. P-gp induktori Istovremenu primenu treba izbegavati. npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin Očekuje se da istovremena primena može da izazove smanjene koncentracije dabigatrana. Prethodna primena induktora rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupni pik dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5%, odnosno 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom. Supstrati za P-glikoprotein Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nisu bile primećene promene u izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promene u izloženosti dabigatranu. Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4). UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 9) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).