dabigatraneteksilat i posakonazol

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 5 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transportni P-gp. Kod istovremene primene sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) se očekuje da će doći do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije posebno opisano, zahteva se pažljivo kliničko praćenje (tražeći znakove krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama P-gp inhibitori Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Ketokonazol Ketokonazol je povećao ukupne vrednosti PIK0-∞i Cmax dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta nakon višestrukih doza od 400 mg ketokonazola primenjenih oralnim putem jednom dnevno. Dronedaron Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne vrednosti PIK0-∞i Cmax dabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno 2,3 puta nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Itrakonazol, ciklosporin Na osnovu rezultata u in vitro uslovima može se očekivati slično dejstvo kao i sa ketokonazolom. Glekaprevir/ pibrentasvir Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata sa fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. Istovremena primena se ne preporučuje Takrolimus U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima slično inhibitorno dejstvo na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bio klinički ispitivan zajedno sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. Potreban je oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) Verapamil Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem supstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje vrednosti Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Dejstvo je bilo progresivno smanjivano sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem supstance (povećanje vrednosti Cmax od oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta) ili primenom višestrukih doza verapamila (povećanje vrednosti Cmax od otprilike 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta). Nije primećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje vrednosti Cmax od oko 1,1 puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno potpunom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. Amjodaron Kada se dabigatraneteksilat primenjivao zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. Vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2. i 4.4). Hinidin Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je dat dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa hinidinom ili bez njega. Vrednosti PIK, ss i Cmax, ss dabigatrana su bile povećane u proseku za 1,53 puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klaritomicin Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje vrednosti PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. Tikagrelor Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno sa inicijalnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrednosti PIK i Cmax dabigatrana povećavale su se za 1,73 puta, odnosno 1,95 puta. Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje izloženosti dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK. Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećavala je vrednost PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada se udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle primene 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bile su smanjene 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora. Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Posakonazol Posakonazol takođe inhibira P-gp u određenom stepenu, ali nije bio klinički ispitivan. Treba biti oprezan kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. P-gp induktori Istovremenu primenu treba izbegavati. npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin Očekuje se da istovremena primena može da izazove smanjene koncentracije dabigatrana. Prethodna primena induktora rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupni pik dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5%, odnosno 67%. Induktorsko dejstvo je bilo smanjeno što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih 7 dana. Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom. Supstrati za P-glikoprotein Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nisu bile primećene promene u izloženosti digoksinu, niti klinički značajne promene u izloženosti dabigatranu. Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustva, ili su ona samo ograničena, sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se koriste istovremeno sa dabigatrineteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins, LMWH) i heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Na osnovu podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) je primećeno da istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bilo povezano sa situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Pored toga, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope obilnijih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom (videti odeljak 4.4). UFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja ili anemiju tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 4 iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje na znakove krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 9) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 2 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju umanjenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 8) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Interakcije transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 7) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi. Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 7: Interakcije transportnih mehanizama Inhibitori P-gp Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Ketokonazol Ketokonazol je povećao vrednost PIK0-∞ 2,38 puta i Cmax 2,35 puta za ukupni dabigatran nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg i 2,53 puta i 2,49 puta, tim redosledom, nakon ponovljenih oralnih doza od 400 mg ketokonazola dnevno. Dronedaron Prilikom istovremene primene dabigatraneteksilata i dronedarona, vrednost PIK0- ∞ se povećala oko 2,4 puta, a Cmax oko 2,3 puta za ukupni dabigatran nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i oko 2,1 put i 1,9 puta, tim redosledom, nakon pojedinačne doze od 400 mg. Itrakonazol, Na osnovu in vitro rezultata može se očekivati sličan učinak kao i sa ciklosporin ketokonazolom. Glekaprevir/pib Pokazalo se da istovremena primena dabigatraneteksilata sa fiksnom rentasvir kombinacijom inhibitora P-gp glekaprevirom/pibrentasvirom povećava izloženost dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. Istovremena primena se ne preporučuje Takrolimus In vitro nalazi pokazuju da takrolimus ima sličan stepen inhibitornog dejstva na P- gp kao i itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a takrolimusom slabija od one koja je zabeležena sa snažnim inhibitorima P-gp. Potreban je oprez prilikom istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) Verapamil Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) istovremeno primenjen sa oralnim verapamila, vrednosti Cmax i PIK za dabigatran bile su povećane, ali se magnituda ove promene razlikovala u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primećeno je sa prvom dozom verapamila u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem, primenjenom jedan sat pre unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 2,8 puta i PIK za oko 2,5 puta). Dejstvo se progresivno smanjilo kod primene formulacije sa produženim oslobađanjem (povećanje Cmax za oko 1,9 puta i PIK za oko 1,7 puta) ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax za oko 1,6 puta i PIK za oko 1,5 puta). Nisu zabeležene značajne interakcije kada je verapamil primenjen 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 put i PIK za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. Amjodaron Kada je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, opseg i brzina apsorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromenjeni. Vrednosti PIK i Cmax za dabigatran bile su povećane oko 1,6 puta i 1,5 puta, tim redosledom. Imajući u vidu dug poluživot amjodarona, potencijal za interakciju može da postoji nedeljama nakon prekida primene amjodarona (videti odeljke 4.2 i 4.4). Hinidin Hinidin je primenjivan tako što je doza od 200 mg davana na dva sata do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan 2 puta dnevno tokom 3 uzastopna dana, a 3. dana mogao je biti sa hinidinom ili bez njega. Vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss za dabigatran bile su prosečno povećane 1,53 puta i 1,56 puta, tim redosledom, uz istovremenu primenu hinidina (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klaritromicin Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao zajedno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanje PIK za oko 1,19 puta i Cmax za oko 1,15 puta. Tikagrelor Kada je pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjena istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bile povećane 1,73 puta i 1,95 puta, tim redosledom. Nakon višestrukih doza tikagrelora od 90 mg dva puta dnevno, povećanje izloženosti dabigatranu je bilo 1,56 puta i 1,46 puta za Cmax i PIK, tim redosledom. Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, tim redosledom, u poređenju sa situacijom kada je davan samo dabigatran. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjena 2 sata nakon uzimanja 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana je bilo smanjeno na 1,27 puta i 1,23 puta, tim redosledom, u poređenju sa samostalnom primenom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom preporučuje se za početak primene tikagrelora. Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođenu vrednost PIKτ,ss i Cmax,ss za dabigatran 1,26 puta i 1,29 puta, tim redosledom, u poređenju sa samostalnom primenom dabigatraneteksilata. Posakonazol Posakonazol takođe u određenoj meri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. Induktori P-gp Treba izbegavati istovremenu primenu npr. rifampicin, Očekuje se da će istovremena primena dovesti do smanjenja koncentracije kantarion dabigatrana. (Hypericum perforatum), Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanom dnevno u karbamazepin trajanju od 7 dana, smanjilo je ukupnu maksimalnu i ukupnu izloženost ili fenitoin dabigatranu za 65,5% i 67%, tim redosledom. Indukujuće dejstvo se smanjio, što je do 7. dana nakon prestanka primene rifampicina dovelo do izloženosti dabigatranu blizu referentne vrednosti. Nije primećeno dodatno povećanje bioraspoloživosti nakon sledećih 7 dana. Inhibitori proteaze kao što je ritonavir Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i Oni utiči na P-gp (ili kao inhibitori ili kao induktori). Ovi lekovi nisu ispitivani i njegove zato se njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom ne preporučuje. kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Supstrat P-gp Digoksin U ispitivanju sa 24 zdrava dobrovoljca, u kom je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa digoksinom, nisu primećene promene digoksina kao ni klinički značajne promene u izloženosti dabigatranu. Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustava ili su ona ograničena sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se primenjuju istovremeno sa dabigatraneteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (UFH), niskomolekularni heparini (low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, zatim antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). UFH se može primenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 3 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (Pgp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju reduced funkcije bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovemeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ili anemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1). Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama P-gp inhibitori Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Ketokonazol Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38 puta, odnosno 2,35 puta, nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg, i 2,53 puta, odnosno 2,49 puta, nakon višestrukih oralnih doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. Dronedaron Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenili istovremeno, ukupne PIK0-∞i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećale oko 2,4 puta, odnosno 2,3 puta, nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno i za oko 2,1 put, odnosno 1,9 puta, nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Itrakonazol, ciklosporin Na osnovu rezultata in vitro ispitivanja, može se očekivati sličan efekat kao i sa ketokonazolom. Glekaprevir/ pibrentasvir Istovremena primena dabigatrana i fiksne kombinacije P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. Istovremena primena se ne preporučuje Takrolimus In vitro je takrolimus pokazao sličan inhibitori efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim supstratom za P-gp (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnim P-gp inhibitorima. Potreban je oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) Verapamil Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjen istovremeno sa oralnim verapamilom, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4). Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je primećeno sa prvom dozom verapamila u vidu formulacije sa trenutnim otpuštanjem, primenjenom 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je progresivno opadao sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem (povećanje Cmax od oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom višestrukih doza verapamila (povećanje Cmax od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta). Nije primećena značajna interakcija kada je verapamil primenjen 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 put i PIK od oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. Amjodaron Kada je dabigatraneteksilat primenjen zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, obim i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu promenili. Vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bile povećane oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, potencijal za interakcije sa drugim lekovima može da postoji nedeljama nakon obustave terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4). Hinidin Hinidin je primenjen u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjen dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss su bili povećani u proseku 1,53 puta, odnosno 1,56 puta, tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Klaritromicin Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenio istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta. Tikagrelor Kada je pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjena istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećali su se 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje izlaganja dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax, odnosno 1,46 puta za PIK. Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,49 puta, odnosno 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada je inicijalna doza od 180 mg tikagrelora primenjena 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta, odnosno 1,23 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovako raspoređeno doziranje se preporučuje za početak primene udarne doze tikagrelora. Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,26 puta, odnosno 1,29 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Posakonazol Posakonazol takođe u određenoj meri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitan. Preporučuje se oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom. Induktori P-gp Istovremenu primenu treba izbegavati npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin Očekuje se da istovremena primena dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana. Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5%, odnosno 67%. Efekat indukcije je opadao, što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon obustave terapije rifampicinom. Nije primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana. Inhibitori proteaze poput ritonavira Istovremena primena se ne preporučuje npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaze Deluju na P-gp (kao inhibitor ili induktor). Oni nisu ispitani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom. Supstrati za P-gp Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, prilikom primene dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nisu uočene promene u izloženosti digoksinu i nije bilo klinički značajnih promena u izloženosti dabigatranu. Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4). Podaci prikupljeni u fazi III studije RE-LY (videti odeljak 5.1), su pokazali da istovremena primena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom približno 2,5 puta, uglavnom prilikom prelaska sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena primena inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i varfarinom videti odeljak 4.4). NFH može da se primeni u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Pažljivo kliničko praćenje Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju prisustva više faktora rizika (videti tabelu 5 u tekstu iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5). Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Interakcije na nivou transportnih mehanizama Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi. Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ili anemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).