sakvinavir i ritonavir

Metabolizam sakvinavira posredovan je citohromom P450, sa specifičnim izoenzimom CYP3A4 koji je odgovoran za 90% hepatičkog metabolizma. Uz to, in vitro ispitivanja su pokazala da je sakvinavir supstrat i inhibitor P-glukoproteina (P-gp). Prema tome, lekovi koji bilo dele ovaj metabolički put ili modifikuju CYP3A4 i/ili P-gp aktivnost (videtii pod „Ostale potencijalne interakcije”) mogu da izmene farmakokinetiku sakvinavira. Isto tako, sakvinavir može da izmeni farmakokinetiku drugih lekova koji su supstrati za CYP3A4 i/ili P-gp. Ritonavir može da utiče na farmakokinetiku drugih lekova jer je snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp. Prema tome, kada se sakvinavir daje istovremeno sa ritonavirom, treba imati u vidu i moguća dejstva ritonavira na druge lekove (videti Sažetak karakteristika leka za Norvir). Na osnovu nalaza dozno zavisnog produženja QT i PR intervala kod zdravih dobrovoljaca koji su primali Invirase/ritonavir (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1), mogu se pojaviti dodatni efekti na produženje QT i PR intervala. Zato, istovremena primena leka Invirase pojačanog ritonavirom sa drugim lekovima koji produžuju QT i/ili PR interval je kontraindikovana. Kombinacija Invirase/ritonavir sa lekovima koji povećavaju izloženost sakvinaviru se ne preporučuje i treba je izbegavati kada je druga alternativna terapija dostupna. Ako je istovremena primena neophodna jer moguća korist za pacijenta prevazilazi rizik, onda je potreban poseban oprez (videti odeljak 4.4, za informacije o pojedinačnim lekovima, videti Tabelu 1).

Ritonavir 100 mg dva puta dnevno Sakvinavir ↑ Ovo je odobreni režim (sakvinavir 1000 mg dva puta Ritonavir↔ kombinovane terapije. Nije dnevno) Kod pacijenata inficiranih HIV- potrebno prilagođavati dozu. om, Invirase ili sakvinavir u obliku mekih kapsula u kombinaciji sa ritonavirom u dozama od 1000/100 mg dva puta dnevno dovela je do sistemske izloženosti sakvinaviru tokom perioda od 24 sata koja je slična ili veća od one koje se postiže sa sakvinavirom u obliku mekih kapsula 1200 mg tri puta dnevno (videti odeljak 5.2).

Interakcija sa ritonavirom: Preporučena doza leka Invirase sa ritonavirom iznosi 1000 mg leka Invirase plus 100 mg ritonavira dva puta na dan. Pokazalo se da su veće doze ritonavira praćene povećanom incidencijom neželjenih dejstava. Istovremena primena sakvinavira i ritonavira dovelo je do teških neželjenih dejstava, uglavnom dijabetesne ketoacidoze i poremećaja jetre, posebno kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre.

doze za ovu kombinaciju, uzimajući u obzir efikasnost i bezbednost, nisu utvrđene. Minimalna korist od primene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača postignuta je dozama većim od 100 mg dva puta dnevno. Sakvinavir 1000 na 12h 100 na 12h Sakvinavir4 ↑ 15 puta ↑ 5 puta Ritonavir ↔ ↔ 400 na 12h 400 na 12h Sakvinavir4 ↑ 17 puta ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir povećava koncentracije sakvinavira u serumu kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji sa ritonavirom. Ritonavir 100 mg dva puta dnevno sa sakvinarinom 1000 mg dva puta dnevno obezbeđuje sistemsku izloženost sakvinavira tokom 24 sata koja je slična ili veća od one postignute sa sakvinavirom 1200 mg tri puta dnevno bez ritonavira. U kliničkoj studiji je ispitivana interakcija rifampicina 600 mg jednom dnevno i sakvinavira 1000 mg sa ritonavirom 100 mg dva puta, na zdravim dobrovoljcima, i primećena je teška hepatocelularna toksičnost uz povećanje vrednosti transaminaze do >20 puta veće od gornje granice normale nakon 1-5 dana od početka istovremene primene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, sakvinavir/ritonavir ne treba primenjivati istovremeno sa rifampicinom. Za detaljnije informacije videti Sažetak karakteristika leka za sakvinavir. Tipranavir 500 na 12h 200 na 12h Tipranavir ↑ 11 puta ↑ 29 puta Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir povećava koncentracije tipranavira u serumu kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Da bi imao terapijski efekat, tipranavir se mora primenjivati sa niskim dozama ritonavira. Doze ritonavira manje od 200 mg dva puta dnevno ne treba koristiti jer mogu smanjiti efikasnost ove kombinacije. Za detaljnije informacije videti Sažetak karakteristika leka za tipranavir. ND: nije određeno 1 Zasnovano na cross-study poređenju sa 400 mg atazanavira jednom dnevno u monoterapiji. 2 Zasnovano na cross-study poređenju sa 1200 mg amprenavira dva puta dnevno u monoterapiji. 3 Zasnovano na cross-study poređenju sa 800 mg indinavira tri puta dnevno u monoterapiji. 4 Zasnovano na cross-study poređenju sa 600 mg sakvinavira tri puta dnevno u monoterapiji.

Sakvinavir Doze ritonavira veće od 100 mg dva puta dnevno ne treba koristiti. Pokazano je da su veće doze ritonavira povezane sa povećanom incidencom neželjenih reakcija. Istovremena primena ritonavira i sakvinavira dovela je do teških neželjenih reakcija, uglavnom dijabetesne ketoacidoze i poremećaja u funkciji jetre, naročito kod pacijenata sa postojećom bolešću jetre.