vorikonazol i letermovir

Letermovir [CYP2C9 i CYP2C19 induktor] Vorikonazol Cmax ↓39% Vorikonazol PIK0-12↓44% Vorikonazol C12 ↓51% Ako se ne može izbeći istovremana primena vorikonazola sa letermovirom, potrebno je praćenje zbog smanjenja dejstva vorikonazola.

Letermovir [CYP2C9 i CYP2C19 induktor] Vorikonazol Cmax ↓39% Vorikonazol PIK0-12↓44% Vorikonazol C12↓51% Ako se istovremena primena vorikonazola sa letermovirom ne može izbeći, preporučuje se praćenje gubitka efikasnosti vorikonazola

Letermovir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol PIK0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena vorikonazola i letermovira, potrebno je praćenje radi smanjenja efikasnosti vorikonazola.

Letermovir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Vorikonazol Cmax ↓39% Vorikonazol PIK0-12↓44% Vorikonazol C12 ↓51% Ako ne može da se izbegne istovremena primena vorikonazola sa letermovirom, potrebno je praćenje radi smanjenja efikasnosti vorikonazola.

vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Verovatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrednosti. -Primeri takvih lekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (videti Tablelu 1). Očekuje se da će efekat biti manje izražen nakon oralne primene letermovira bez ciklosporina nego nakon oralne primene letermovira u kombinaciji sa ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tok interakcije videti i prethodno navedene opšte informacije o indukciji. Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8 Letermovir inhibira CYP2C8 in vitro, ali zbog svog indukcijskog potencijala takođe može indukovati CYP2C8. Neto efekat in vivo nije poznat. -Primer leka koji se uglavnom eliminiše putem CYP2C8 je repaglinid (videti Tabelu 1). Istovremena primena repaglinida i letermovira, u kombinaciji sa ciklosporinom ili bez njega, se ne preporučuje. Lekovi koje prenosi P-gp u crevima Letermovir indukuje P-gp u crevima. Primena leka PREVYMIS može dovesti do klinički značajnog pada koncentracija u plazmi istovremeno primenjenih lekova koje u značajnoj meri prenosi P-gp u crevima, kao što su dabigatran i sofosbuvir. Lekovi koji se metabolišu putem CYP2B6 i UGT1A1 ili koje prenose BCRP ili OATP2B1 Letermovir je generalno induktor in vivo, ali je primećeno da in vitro inhibira CYP2B6, UGT1A1, BCRP i OATP2B1. Neto efekat in vivo nije poznat. Zbog toga se koncentracije lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera u plazmi mogu povećati ili smanjiti kod istovremene primene sa letermovirom. Može se preporučiti dodatno praćenje; videti informacije o leku za te lekove. -Primeri lekova koji se metabolišu putem CYP2B6 uključuju bupropion. -Primeri lekova koji se metabolišu putem UGT1A1 su raltegravir i dolutegravir. -Primeri lekova koje prenosi BCRP uključuju rosuvastatin i sulfasalazin. -Primer leka koji prenosi OATP2B1 je celiprolol. Lekovi koje prenose bubrežni transporter OAT3 Osim ako nije drugačije navedeno, ispitivanja interakcija sprovedena su sa oralnim letermovirom bez ciklosporina. Potrebno je imati na umu da se potencijal za interakcije i kliničke posledice mogu razlikovati u zavisnosti od toga primenjuje li se istovremeno i ciklosporin. Kod promene imunosupresiva treba ponovno proveriti preporuku za istovremenu primenu. In vitro podaci pokazuju da je letermovir inhibitor OAT3; zbog toga bi letermovir mogao biti inhibitor OAT3 in vivo. Koncentracije lekova koje prenosi OAT3 u plazmi mogu biti povećane. -Primeri lekova koje prenosi OAT3 uključuju ciprofloksacin, tenofovir, imipenem i cilastin. Opšte informacije Ako se doze istovremeno primenjenih lekova prilagode zbog lečenja lekom PREVYMIS, treba ih ponovo prilagoditi nakon što se lečenje lekom PREVYMIS završi. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno i kod promene imunosupresiva. U Tabeli 1 navodi se spisak utvrđenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima. Opisane interakcije sa drugim lekovima baziraju se na sprovedenim ispitivanjima leka PREVYMIS ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene leka PREVYMIS (videti odeljke 4.3, 4.4, 5.1 i 5.2). Tabela 1: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima. Treba napomenuti da tabela ne uključuje sve moguće interakcije, već daje primere klinički značajnih interakcija. Videti i prethodno navedene opšte informacije o interakcijama sa drugim lekovima. Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS Antibiotici nafcilin Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ letermovir (indukcija P-gp-a/UGT-a) Nafcilin može smanjiti koncentracije letermovira u plazmi. Istovremena primena leka PREVYMIS i nafcilina se ne preporučuje. Antimikotici flukonazol (jedna doza od 400 mg)/ letermovir (jedna doza od 480 mg) ↔flukonazol PIK 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ↔letermovir PIK 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Nije potrebno prilagođavati dozu. Interakcija u stanju dinamičke ravnoteže se nije ispitivala. Očekivano: ↔flukonazol ↔letermovir Istovremeno primenjen lek Dejstvo na koncentraciju† Odnos srednjih vrednosti (90%-tni interval pouzdanosti) za PIK, Cmax (verovatan mehanizam delovanja) Preporuke za istovremenu primenu sa lekom PREVYMIS itrakonazol (200 mg jednom dnevno peroralno)/letermovir (480 mg jednom dnevno peroralno) ↔itrakonazol PIK 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ↔letermovir PIK 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) Nije potrebno prilagođavati dozu. posakonazol‡ ↔posakonazol Nije potrebno prilagođavati dozu. (jedna doza od PIK 0,98 (0,82; 1,17) 300 mg)/letermovir (480 mg na dan) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) vorikonazol‡ (200 mg dvaput dnevno)/letermovi r (480 mg na dan) ↓ vorikonazol PIK 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (indukcija CYP2C9/19) Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola tokom prve 2 nedelje nakon uvođenja ili nakon prekida primene letermovira, kao i nakon letermovira ili promene imunosupresiva.

Letermovir je umeren induktor enzima i transportera. Indukcija može dovesti do smanjenja koncentracija u plazmi nekih lekova koji se metabolišu i prenose (videti odeljak 4.5). Stoga se preporučuje terapijsko praćenje koncentracija vorikonazola. Treba izbegavati istovremenu primenu dabigatrana zbog rizika da njegova efikasnost bude smanjena.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9 i/ili CYP2C19 Istovremena primena leka PREVYMIS i vorikonazola (supstrata CYP2C19) značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi, što ukazuje na to da je letermovir induktor CYP2C19. Verovatno dolazi i do indukcije CYP2C9. Letermovir može smanjiti izloženost supstratima CYP2C9 i/ili CYP2C19, što može dovesti do supterapijskih vrednosti. -Primeri takvih lekova uključuju varfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (videti Tablelu 1). Očekuje se da će efekat biti manje izražen nakon oralne primene letermovira bez ciklosporina nego nakon oralne primene letermovira u kombinaciji sa ciklosporinom. To treba uzeti u obzir kada se primena letermovira prekine tokom lečenja supstratom CYP2C9 ili CYP2C19. Za vremenski tok interakcije videti i prethodno navedene opšte informacije o indukciji.