lenalidomid i tiotepa

Istovremena primena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima treba da se sprovodi uz oprez.  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti analognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno neutropenija 4.stepena zabeležena je u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebo u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i odnosno 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije dovela je prestanka primene lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i odnosno 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4.stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3 ili 4. stepena je zabeležena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji)  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinacji sa bortezomibom i deksametazonom Neutropenija 4. stepena primećena je s manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomib i deksametazon (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazon) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Stadijum 4 febrilne neutropenije je prijavljen sa sličnom učestalošću kod RVd grupe i Rd grupe (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave epizode febrilnosti; može biti potrebno prekinuti terapiju i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija stepena 3 ili 4 primećena je sa velikom učestalošću kod RVd grupe u poređenju sa Rd komparatorskom grupom (17,2% prema 9,4%).  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona Neutropenija 4.stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4.stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3 ili 4 stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+Ri pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+pu poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4.stepena retko su zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3.stepena i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).  Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % i 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).  Mijelodisplastični sindromi Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).  Folikularni limfom Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju.. Nije uočen porast u pojavi periferne polineuropatije kada se u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomidom primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primene lenalidomida. Kombinacija lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao subkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetka karakteristika leka za bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora Pošto lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). TLS i reakcija razbuktavanja tumora (TFR) su primećeni često kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL), a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog TLS tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od TLS i TFR imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom pre terapije. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze potrebno je preduzimate mere opreza. Sindrom lize tumora retko je zabeležen kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a uopšte nije prijavljen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom.  Folikularni limfom Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenti koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8). Opterećenje tumorskom masom Pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.8) uključujući znake razbuktavanja tumora. Za prilagođavanje doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u dijametru ili 3 lezije ≥ 3 cm. Alergijske reakcije i teške kožne reakcije Prijavljene su teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom I sistemskim simptomima (DRESS) prijavljene su tokom primene lenalidomida. Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS ili TEN i DRESS a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti zabeležen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast stope incidence solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100osoba-godina). Povećan rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti okarakterisan, , treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primene i same primene lenalidomida u takvim okolnostima. Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, pre svega AML, MDS i slučajevi malignih bolesti B- ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,6 na 100 osoba-godina, za pacijente koji nisu bili izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupu na lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupu na placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon analogne transplantacije matičnih ćelija i 0,6 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Rizik od pojave drugih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom terapije, upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti I započeti lečenje prema potrebi. Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod nijelodisplastičnog sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika  Kariotip Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i koji imaju prisutnu deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom (5q) iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom. Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.  TP53 status Mutacija TP53 prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q i povezuju se sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost snažne nuklearne obojenosti jedra upotrebom imunohistohemijske procene proteina p53 kao zamene za mutacijski status TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8). Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije zapažen povećan rizik od drugih primarnih maligniteta u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML-a kao drugog primarnog hematološkog zloćudnog maligniteta bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških tumora plus solidni tumori kao drugog primarnog maligniteta (osim nemelanomskih oblika kancera kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci (raspon od 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski oblici kancera kože prepoznati su kao rizici, a obuhvataju karcinome pločastih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože. Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o lečenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik od drugog primarnog maligniteta. Poremećaji funkcije jetre Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika. Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od intenzivnijih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre. Infekcija sa ili bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije. Reaktivacija virusa Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivaciju virusa hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je generalno bila prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svojoj terapiji koju primaju, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent nije svestan. Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza. Ako se sumnja na PML, dalje doziranje mora biti obustavljeno dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti. Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom Stopa netolerancije (neželjena dejstva 3. ili 4.stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid korišćen u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida korišćenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida. Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom Lek EUlen sadrži laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Треба бити опрезан код истовремене примене леналидомида са другим мијелосупресивним лековима.  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија (ASCT) и лечени терапијом одржавања леналидомидом Нежељене реакције у студији CALGB 100104 обухватале су догађаје пријављене након велике дозе мелфалана (енгл. high-dose melphalan, HDM) и АSCT (HDМ/АSCТ), као и догађаје из периода терапије одржавања. Друга анализа идентификовала је догађаје који су настали након почетка терапије одржавања. У студији IFМ 2005-02 нежељене реакције су биле само из периода терапије одржавања. Свеукупно, неутропенија 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у 2 студије које су процењивале терапију одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути АSCТ (32,1% према 26,7% [16,1% према 1,8% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 односно 16,4% према 0,7% у студији IFМ 2005-02). Неутропенија као нежељени догађај настао током терапије, довела је до прекида терапије леналидомидом код 2,2% пацијената у студији CALGB 100104 односно 2,4% пацијената у студији IFМ 2005-02. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у обе студије (0,4% према 0,5% [0,4% према 0,5% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 односно 0,3% према 0% у студији IFМ 2005-02). Пацијентима треба саветовати да што пре пријаве фебрилне епизоде, можда ће бити потребан прекид лечења и/или смањење дозе (видети одељак 4.2). Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на терапији одржавања плацебом у студијама које су процењивале терапију одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути АSCТ (37,5% према 30,3% [17,9% према 4,1% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 и 13,0% према 2,9% у студији IFМ 2005-02). Пацијентима и лекарима се саветује да обрате пажњу на појаву знакова и симптома крварења, укључујући петехије и епистаксе, а посебно код пацијената који истовремено примају лекове који могу повећати склоност ка крварењу (видети одељак 4.8, Хеморагијски поремећаји).  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном Неутропенија 4. степена забележена је у групи која је примала леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном (RVd) у мањем обиму него у групи која је примала компаратор Rd (2,7 % према 5,7 %) у SWOG S0777 студији. Фебрилна неутропенија 4. степена забележена је са сличном учесталошћу у RVd и Rd групи (0,0 % према 0,4 %). Пацијентима треба саветовати да што пре пријаве фебрилне епизоде, можда ће бити потребан прекид лечења и/или смањење дозе (видети одељак 4.2). Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је са већом учесталошћу у групи RVd у поређењу са групом Rd (17,2 % према 9,4 %).  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са малом дозом дексаметазона Неутропенија 4. степена забележена је у групи која је примала леналидомид у комбинацији са малом дозом дексаметазона у мањем обиму него у групи која је примала компаратор (8,5% за Rd [континуирано лечење] и Rd18 [лечење током 18 циклуса од четири недеље], у поређењу са 15% у групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена биле су у складу са онима које су забележене у групи која је примала компаратор (0,6% у групи која је примала Rd и Rd18 леналидомид/дексаметазон, у поређењу са 0,7% у групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, видети одељак 4.8). Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забележена је у мањем обиму у групама које су примале Rd и Rd18 него у групи која је примала компаратор (8,1% према 11,1%).  Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном у клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (34,1% у групи пацијената лечених мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега је следио леналидомид [МPR+R] и пацијената лечених мелфаланом, преднизоном и леналидомидом након чега је следио плацебо [МPR+p] у поређењу са 7,8% пацијената лечених МPp+p; видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена су ретко забележене (1,7% код пацијената лечених комбинацијом МPR+R/МPR+p у поређењу са 0,0% код пацијената лечених применом МPp+p; видети одељак 4.8). Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом тромбоцитопеније 3. степена и 4. степена (40,4% код пацијената лечених комбинацијом МPR+R/МPR+p у поређењу са 13,7% код пацијената лечених применом МPp+p; видети одељак 4.8).  Мултипли мијелом: пацијенти са најмање једном претходном терапијом Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом и најмање једном претходном терапијом повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (5,1% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0,6% пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена ретко су забележене (0,6% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8). Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом тромбоцитопеније 3. и 4. степена (9,9%, односно 1,4% код пацијената лечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 2,3% и 0,0% код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон; видети одељак 4.8).  Мијелодиспластични синдроми Лечење леналидомидом код пацијената са мијелодиспластичним синдромима повезано је са већом инциденцом 3. и 4. степена неутропеније и тромбоцитопеније, у поређењу са пацијентима који примају плацебо (видети одељак 4.8).  Фоликуларни лимфом Примена комбинације леналидомида и ритуксимаба код пацијената са фоликуларним лимфомом повезана је са већом инциденцом 3. и 4. степена неутропеније у поређењу са пацијентима из групе која прима плацебо/ритуксимаб. Фебрилна неутропенија и тромбоцитопенија 3. и 4. степена забележене су чешће у групи леналидомид/ритуксимаб (видети одељак 4.8). Поремећаји функције штитасте жлезде Пријављени су случајеви хипотиреоидизма и случајеви хипертиреоидизма. Пре почетка лечења препоручује се оптимална контрола придружених болести које утичу на функцију штитасте жлезде. Препоручује се да се функција штитасте жлезде провери на почетку и прати током терапија. Периферна неуропатија Леналидомид је структурно сродан талидомиду, за кога је познато да изазива тешку периферну неуропатију. Није забележено повећање учесталости периферне неуропатије приликом примене леналидомида у комбинцији са дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном или приликом примене ланалидомида у монотерапији или приликом дуготрајне употребе леналидомида у терапији новодијагностикованог мултиплог мијелома. Употреба комбинације леналидомида са интравенски примењеним бортезомибом и дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом повезана је са већом фреквенцом појаве периферне неуропатије. Фреквенца је била мања када је бортезомиб примењен супкутано. За додатне информације, видети одељак 4.8 из Сажетка карактеристика лека за бортезомиб. Реакција разбуктавања тумора и синдром лизе тумора С обзиром на то да леналидомид има антинеопластичну активност, могу се јавити компликације синдрома лизе тумора (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Пријављени су случајеви синдрома лизе тумора и реакција разбуктавања тумора (engl. tomour flare reaction, TFR), укључујући случајеве са смртним исходом (видети одељак 4.8). Ризик од синдрома лизе тумора и реакције разбуктавања тумора постоји код оних пацијената који имају велико оптерећење туморском масом пре лечења. Потребан је опрез када се тим пацијентима уводи лечење леналидомидом,. Те пацијенте треба пажљиво пратити, посебно током првог циклуса лечења или повећања дозе и предузети одговарајуће мере опреза.  Фоликуларни лимфом Препоручује се пажљиво праћење и евалуација реакције разбуктавања тумора. Реакција разбуктавања тумора може имитирати прогресију болести. Код пацијената код којих се развије реакција разбуктавања тумора 1. и 2. степена симптома су лечени кортикостероидима, нестероидним антиинфламаторним лековима и/или наркотичким аналгетицима. Одлуку о предузимању одговарајућих терапијских мера за контролу реакције разбуктавања тумора треба донети након пажљиве клиничке процене сваког пацијента појединачно ( видети одељке 4.2 и 4.8). Препоручује се пажљиво праћење и евалуација синдрома лизе тумора. Поред спровођења одговарајућих биохемијских лабораторијских анализа једном недељно током првог циклуса или дуже, како је клинички индиковано, пацијенти треба да буду добро хидрирани и да примају профилактичку терапију за синдром лизе тумора (видети одељке 4.2 и 4.8). Алергијске реакције и тешке реакције на кожи Код пацијената лечених леналидомидом пријављени су случајеви алергијских реакција укључујући ангиоедем, анафилактичку реакцију и тешке реакције на кожи укључујући Stеvens-Johnson-ов синдром (SJN), токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (енгл. Drug Reaction Eosinophilia Systemic Syndrome, DRESS) (видети одељак 4.8). Лекари треба да упозоре пацијенте на знакове и симптоме тих реакција и упуте их да одмах потраже медицинску помоћ ако се наведени симптоми појаве. Примена леналидомида се мора прекинути у случају појаве ангиоедема, анафилактичке реакције, ексфолијативног или булозног осипа или у случају сумње на SJS, ТЕN или DRESS, а терапија се не сме наставити након прекида због ових реакција. Привремени прекид или обуставу лечења леналидомидом треба размотрити у случају других облика реакција на кожи, зависно од њихове тежине. Пацијенте који су имали претходне алергијске реакције за време лечења талидомидом треба пажљиво пратити јер је у литератури забележена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида. Пацијенти са тешким осипом у анамнези који је повезан са лечењем талидомидом не смеју да примају леналидомид. Друге примарне малигне болести Повећање других примарних малигних болести забележен је у клиничким испитивањима код претходно лечених пацијената са мијеломом који су примали леналидомид/дексаметазон (3,98 на 100 особа-година) у поређењу са контролним групама (1,38 на 100 особа-година). Неинвазивне друге примарне малигне болести укључују канцер базалних или сквамозних ћелија коже. Већина инвазивних других примарних малигних болести били су малигни солидни тумори. У клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију, забележена стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести (случајеви акутне мијелоидне леукемије (АМL), мијелодиспластичног синдрома (MDS)), била је 4,9 пута већа код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном до прогресије болести (1,75 на 100 особагодина) у поређењу са онима који су примали мелфалан у комбинацији са преднизоном (0,36 на 100 особа-година). Повећање стопе инциденце од 2,12 пута за солидне туморе као друге примарне малигне болести, забележен је код пацијената који су примали леналидомид (9 циклуса) у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 особа-година) у поређењу са онима који су примали мелфалан у комбинацији са преднизоном (0,74 на 100 особа-година). Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести или током 18 месеци, стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести (0,16 на 100 особа-година) није била повећана у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 особа-година). Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести или током 18 месеци (1,58 на 100 особа-година), забележено је повећање стопе инциденце солидних тумора као других примарних малигних болести од 1,3 пута у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 особа-година). Код новодијагностикованих пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном, стопа инциденце других примарних хематолошких малигних болести била је од 0,00 до 0,16 на 100 особа-година, а стопа инциденце солидних тумора као других примарних малигних болести била је од 0,21 до 1,04 на 100 особа-година. Повећан ризик од других примарних малигних болести удружених са леналидомидом значајан је такође у контексту NDММ након трансплантације матичних ћелија. Иако тај ризик није још потпуно дефинисан, треба га узети у обзир при разматрању примене и саме примене лека Lenalidomid Alkaloid у таквим околностима. Стопа инциденце хематолошких малигних болести, првенствено АМL, МDS и малигних болести Bћелија (укључујући Hodgkin-ов лимфом), била је 1,31 на 100 особа-година за групу која је добијала леналидомид и 0,58 на 100 особа-година за групу која је добијала плацебо (1,02 на 100 особа-година за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија и 0,60 на 100 особа-година за пацијенте који нису излагани леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија). Стопа инциденце солидних тумора као друге примарне малигне болести била је 1,36 на 100 особа-година за групе које су добијале леналидомид и 1,05 на 100 особа-година за групе које су добијале плацебо (1,26 на 100 особа-година за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија и 0,60 на 100 особа-година за пацијенте који нису излагани леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија). Ризик од појаве других примарних хематолошких малигних болести мора се узети у обзир пре почетка лечења леналидомидом, било у комбинацији са мелфаланом или непосредно након велике дозе мелфалана и аутологне трансплантације матичних ћелија. Лекари треба пажљиво да процене пацијенте пре и током терапије, употребом стандардног скрининга за карцином ради утврђивања појаве других примарних малигних болести и започети терапију ако је индиковано. Прогресија болести у акутну мијелоидну леукемију (AML) код мијелодиспластичног синдрома малог и средњег-1 ризика  Кариотип Почетне варијабле укључујући комплексну цитогенетику повезане су са прогресијом болести у АМL код пацијената који су зависни од трансфузија и имају присутну абнормалну делецију 5q. У комбинованој анализи два клиничка испитивања леналидомида код пацијената који су имали мијелодиспластичне синдроме малог или средњег-1 ризика, испитаници са комплексном цитогенетиком имали су највиши процењени 2-годишњи кумулативни ризик од прогресије болести у АМL (38,6%). Процењена 2-годишња стопа прогресије болести у АМL код пацијената са изолованом присутном абнормалном делецијом 5q износила је 13,8% у поређењу са 17,3% код пацијената са делецијом 5q и једном додатном цитогенетском аномалијом. Последично, однос користи/ризика леналидомида када је мијелодиспластични синдром повезан са делецијом 5q и комплексном цитогенетиком није познат. - ТP53 статус ТP53 мутација присутна је код 20 до 25% пацијената са мијелодиспластичним синдромима малог ризика и делецијом 5q и повезана је са повећаним ризиком од прогресије болести у акутну мијелоидну леукемију. У post-hoc анализи клиничког испитивања леналидомида код пацијената са мијелодиспластичним синдромима малог и средњег-1 ризика (МDS-004), процењена 2-годишња стопа прогресије у АМL износила је 27,5% код пацијената са позитивним IHC-p53 (1% граничне вредности снажне нуклеарне обојености, применом имунохистохемијске процене протеина p53 као сурогата за статус мутације ТP53) и 3,6% код пацијената са негативним IHC-p53 (p = 0,0038) (видети одељак 4.8). Друге примарне малигне болести код фоликуларног лимфома У поновљеној/рефракторној студији iNHL која је укључивала пацијенте са фоликуларним лимфомом, није примећен повећан ризик од других примарних малигних болести у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб, у поређењу са групом плацебо/ритуксимаб. Друге хематолошке примарне малигне болести код AML забележенe су код 0,29 на 100 особа-година у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб у поређењу са 0,29 на 100 особа-година код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб. Стопа инциденце хематолошких плус солидних тумора као других примарних малигних болести (изузимајући немеланомски рак коже) била је 0,87 на 100 особа-година у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб, у поређењу са 1,17 на 100 особа-година код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб са медијаном праћења од 30,59 месеци (распон 0,6 до 50,9 месеци). Немеланомски карциноми коже су идентификовани ризици, укључују карциноме сквамозних ћелија коже или карциноме базалних ћелија. Лекари треба да прате пацијенте због развоја других примарних малигних болести. При разматрању терапије леналидомидом треба узети у обзир и потенцијалну корист од примене леналидомида и ризик од појаве других примарних малигних болести. Поремећаји функције јетре Инсуфицијенција јетре, укључујући смртне случајеве, пријављена је код пацијената лечених леналидомидом у комбинованој терапији: пријављена је акутна инсуфицијенција јетре, токсични хепатитис, цитолитички хепатитис, холестатски хепатитис и мешовити цитолитички/холестатски хепатитис. Механизам тешке хепатотоксичности изазване лековима остаје непознат, иако, у неким случајевима, претходно постојећа вирусна болест јетре, повећане почетне вредности енизима јетре и могуће лечење антибиотицима могу бити фактори ризика. Често су пријављивани неуобичајени резултати тестова функције јетре, а генерално су били асимптоматски и реверзибилни након привременог прекида лечења. Након повратка параметара на почетне вредности може се размишљати о лечењу мањом дозом. Леналидомид се излучује путем бубрега. Важно је прилагодити дозу код пацијената са оштећењем функције бубрега како би се избегле концентрације у плазми које могу повећати ризик од појачаних хематолошких нежељених реакција или хепатотоксичности. Препоручује се праћење функције јетре, посебно у случају претходне или истовремене вирусне инфекције јетре или када се леналидомид комбинује са лековима за које је утврђено да су повезани са дисфункцијом јетре. Инфекција са или без неутропеније Пацијенти са мултиплим мијеломом склони су развоју инфекција укључујући пнеумонију. Већа стопа инфекција забележена је при примени леналидомида у комбинацији са дексаметазоном него при примени МPТ (мелфалан, преднизон и талидомид) код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију, и при терапији одржавања леналидомидом у поређењу са плацебом код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија. Инфекције степена ≥ 3 јављале су се у присуству неутропеније код мање од једне трећине пацијената. Пацијенте са познатим факторима ризика за инфекције треба пажљиво пратити. Свим пацијентима треба саветовати да на први знак инфекције (нпр. кашаљ, повишена телесна температура итд.) што пре потраже медицинску помоћ, чиме ће омогућити да се раним збрињавањем умањи тежина инфекције. Реактивација вируса Код пацијената који су примали леналидомид забележени су случајеви реактивације вируса, укључујући озбиљне случајеве реактивације вируса херпес зостер или хепатитиса B (енгл. hepatitis B virus, HBV). Неки од тих случајева реактивације вируса имали су смртни исход. Неки случајеви реактивације херпес зостера довели су до дисеминованог херпес зостера, херпес зостер менингитиса или офталмичког херпес зостера, што је захтевало привремени или трајни прекид терапије леналидомидом и одговарајућу антивирусну терапију. Реактивација хепатитиса B ретко је забележена код пацијената који су примали леналидомид, а претходно су били заражени вирусом хепатитиса B (HBV). У неким од тих случајева болест је напредовала до акутне инсуфицијенције јетре, што је за последицу имало прекид примене леналидомида и одговарајућу антивирусну терапију. Статус везан за вирус хепатитиса B треба установити пре започињања лечења леналидомидом. Пацијентима за које се тестом установи да су позитивни на инфекцију HBV, препоручује се да се посаветују са лекаром специјалистом за лечење хепатитиса B. Потребан је опрез када се леналидомид примењује код пацијената који су претходно били заражени са HBV, укључујући пацијенте који су анти-HBc позитивни али HBsAg негативни. Те пацијенте треба током целе терапије пажљиво пратити због знакова и симптома активне HBV инфекције. Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (PML) При примени леналидомида, регистровани су случајеви прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије, укључујући и случајеве са смртним исходом. PML је регистрована неколико месеци до неколико година након започињања терапије леналидомидом. Случајеви су, генерално, били забележени код пацијената који су истовремено узимали дексаметазон или који су претходно били на терапији другом имуносупресивном хемиотерапијом. Лекари треба да прате пацијенте у редовним интервалима и узму у обзир PML код постављања диференцијалне дијагнозе код пацијената са новим или погоршаним неуролошким симптомима, когнитивним или бихејвиоралним знацима или симптомима. Пацијенте, такође, треба посаветовати да информишу партнере или неговатеље о својој терапији, јер би они могли уочити симптоме којих пацијент сам није свестан. Процена за PML треба да буде базирана на неуролошком испитивању, снимку мозга магнетном резонанцом и анализи цереброспиналне течности на присуство DNK ЈC вируса (ЈCV) методом ланчане реакције полимеризације (енгл. polymerase chain reaction (PCR)) или биопсији мозга уз тестирање на ЈCV. Негативан налаз ЈCV PCR не искључује PML. Додатно праћење и евалуација могу бити неопходни уколико се не може поставити алтернативна дијагноза. Ако се сумња на PML, даља терапија се мора прекинути док се PML не искључи. Ако је PML потврђена, терапија леналидомидом се мора трајно укинути. Пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом Већа стопа интолеранције (нежељене реакције 3. или 4. степена, озбиљне нежељене реакције, обустава терапије) забележена је код пацијената старијих од 75 година, ISS стадијум III, ЕCOG PS ≥2 или CLcr < 60 mL/min када се леналидомид примењивао у комбинацији. Код пацијената се мора пажљиво проценити способност подношења леналидомида примењиваног у комбинацији, водећи рачуна о старости и о вредностима III стадијума ISS, ЕCOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 mL/min (видети одељке 4.2 и 4.8). Катаракта Већа учесталост појаве катаракте забележена је код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном, посебно током дужег времена. Препоручује се редовно праћење вида. Лек Lenalidomid Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjene reakcije iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno, neutropenija 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u odnosu sa grupama koje su na terapiji održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u odnosu na grupe na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02). Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinacji sa bortezomibom i deksametazonom Neutropenija 4. stepena primećena je s manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom učestalošću kod RVd grupe i Rd grupe (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; može biti potrebno prekinuti terapiju i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je sa velikom učestalošću kod RVd grupe u poređenju sa grupom koja je primala Rd komparator (17,2% prema 9,4%).  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona Neutropenija 4. stepena primećena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, (videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa grupom koja je primala komparator (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3. i 4. stepena uočena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+Ri pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo [MPR+p, u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su uočene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).  Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata koji su bili na lenalidomid/deksametazon terapiji u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6% kod pacijenata koji su bili na lenalidomid/deksametazon terapiji u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9% odnosno 1,4% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3% odnosno 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).  Mijelodisplastični sindromi Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije i trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).  Limfom mantl ćelija Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija povezano je sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).  Folikularni limfom Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 3. ili 4.stepena u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre započinjanja terapije preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom primene terapije. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za koji se zna da izaziva ozbiljnu perifernu neuropatiju. Nije uočeno povećanje u pojavi periferne polineuropatije kada se u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomid primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija ili kod dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma. Kombinacija lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka za bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzimati odgovarajuće mere opreza.  Limfom mantl ćelija Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TFR. Rizik od TFR može da postoji kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom mantle ćelija (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index,MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem dijametru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može da oponaša napredovanje bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR stepena 1 ili 2 u ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, simptomi TFR su lečeni kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).  Folikularni limfom Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može da oponaša napredovanje bolesti. Kod pacijenat koji su imali TFR 1. i 2. stepena simptomi TFR-a lečeni su kortikosteroidima, NSAIL, i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje TFR-a treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8). Opterećenje tumorskom masom  Limfom mantl ćelija Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja. Preuranjena smrt U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih ishoda u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm. Alergijske reakcije i teške reakcije na koži Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari koji propisuju lek treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i da ih upute da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi razviju. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i više se ne sme uvoditi nakon prekida zbog pojave ovih reakcija. Prekid ili obustavljanje primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom lečenja talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip koji se dovodi u vezu sa terapijom talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih oboljenja (engl. second primary malignancies, SPM) kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM bili su maligni solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, primećena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa pacijentima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osobagodina). Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, incidenca hematoloških SPM je bila 0,00 - 0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora SPM 0,21 - 1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga uzeti u obzir prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima. Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomid nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali lenalidomid nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu primali lenalidomid nakon ASCT). Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za kancer radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano. Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika  Kariotip Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju Del (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecojpm (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecojpm (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću. Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.  TP53 status TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom (5q) i povezana je sa većim rizikom od progresije u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8). Progresija u druge maligne bolesti kod limfoma mantl ćelija Kod limfoma mantl ćelija, kao mogući rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC). Druge primarne maligne bolesti kod folikularnog limfoma U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (engl. Indolent Non Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se kod 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože. Lekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a. Poremećaji funkcije jetre Insuficijencija jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške, lekom izazvane hepatotoksičnosti, ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima faktori rizika mogu biti prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima. Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle određene vrednosti u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre. Infekcija sa i bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija primećena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom (NDMM) koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju i uz održavanje lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥3. stepena javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost. Reaktivacija virusa Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV). Neki od slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmičkim herpes zosterom, uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Reaktivacija virusa hepatitisa B je retko prijavljena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre započinjanja terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalistom za lečenje infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri primeni lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapije. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su prethodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan. Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK John-Cunningham virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsijom mozga uz test na JCV. Negativan rezultat JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza. Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, primena lenalidomida se mora trajno prekinuti. Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom Postojala je veća stopa intolerancije (neželjeni događaji 3. ili 4.stepena, ozbiljni neželjeni događaji, obustava lečenja) kod pacijenata starosti >75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji. Pacijente treba pažljivo proceniti zbog njihove sposobnosti na toleranciju lenalidomida u kombinaciji, uzimajući u obzir starost, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost katarakte prijavljena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida. Pomoćne supstance Lek Lenalidomid Corapharm sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“. Lenalidomid Corapharm, 5 mg, kapsula, tvrda sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije. Lenalidomid Corapharm, 10 mg, kapsula, tvrda sadrži tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i boju Allura red AC (E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije. Lenalidomid Corapharm, 15 mg, kapsula, tvrda sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC (E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima. Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjena dejstva iz studije CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005- 002 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno, neutropenija 4. stepena opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale održavanje lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odjeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijski poremećaji). Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom U ispitivanju SWOG S0777 zapažena je sa manjom učestalošću neutropenija 4. stepena kod lenalidomida kada je u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd grupa) u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% prema 5,9%). Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću i u RVd i u Rd grupi (0,0% naspram 0,4%). Pacijente treba savetovati da odmah prijave znake febrilnih epizoda; verovatno će biti potrebno privremeno prekinuti terapiju i/ili smanjiti doze (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (17,2% prema 9,4%). Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3. i 4. stepena opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%). Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Mutipli mijelom:pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom je udružena sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Mijelodisplastični sindromi Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8). Limfom mantl ćelija Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8). Folikularni limfom Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće primećena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Tokom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije ili tokom dugoročne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, nije primećeno pogoršanje periferne neuropatije. Primena kombinacije lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka za bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora postoji kod pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza. Mantl ćelijski limfom Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg prečnika) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanju MCL-002 i MCL-001 kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, lekovima iz grupe NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Folikularni limfom Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. ili 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za kontrolu rekacije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacjenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i procena pojave síndroma lize tumora. Pored sprovođenja odgovarajućih biohemisjkih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kao što je klinički indikovano, pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora (videti odeljke 4.2 i 4.8). Opterećenje tumorskom masom Mantl ćelijski limfom Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja. Rana smrt U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, su pod povećanim rizikom od preuranjene smrti, bilo je 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lenalidomid a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije U ispitivanju MCL-002 tokom 1. ciklusa lečenja, obustavljena je terapija za 11 od 81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa lečenja u grupi lečenoj lenalidomidom, bili su neželjeni efekti; 7/11 pacijenata (64%). Zbog toga pacijente sa velikim oterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR, videti odeljak 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm. Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, kao što su SJS, TEN i DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prekida koji je usledio nakon ovih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Drugi primarni maligniteti U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećeno je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00-0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora kao SPM bila je 0,21-1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima. Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi na placebu (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano. Progresija bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika Kariotip Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednim dodatnim citogenetskim poremećajem. Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat. TP53 status TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8). Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma Kod limfoma mantl ćelija, identifikovani su rizici za AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomske oblike karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC). Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (osim nemelanomskih karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski karcinomi kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože. Lekari treba da prate pacijente zbog razvoja druge primarne maligne bolesti. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti. Poremećaji funkcije jetre Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika. Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa poremećajem funkcije jetre. Infekcija sa ili bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija uočena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji nisu prikladni za transplantaciju, i uz terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost. Reaktivacija virusa Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće lečenje protiv virusa. Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez kada lenalidomid koriste pacijenti koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su prethodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan. Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (eng. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (eng. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan PCR test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza. Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, upotreba lenalidomida se mora trajno obustaviti.  Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida. Intolerancija na laktozu Lek Lenalidomid Zentiva kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno suštinski znači je ,,bez natrijuma’’. Lek Lenalidomid Zentiva, 5 mg, kapsule, tvrde, sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije. Lek Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsule, tvrde, sadrži tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i boju Allura red AC(E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije. Lek Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule,tvrde, sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC(E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Potreban je oprez kod istovremene primene lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima.  Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno neutropenija 4. stepena opažena je sa povećanom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primećena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji).  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3 i 4 stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).  Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).  Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa višom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su bili na terapiji lenalidomid/deksametazonom u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).  Mijelodisplastični sindromi Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).  Mantl ćelijski limfom Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).  Folikularni limfom Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre započinjanja terapije preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom primene terapije. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije bilo primećeno povećanje periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma. Primena kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka za bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mere opreza.  Mantl ćelijski limfom Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).  Folikularni limfom Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8). Opterećenje tumorskom masom  Mantl ćelijski limfom Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja. Preuranjena smrt U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm. Alergijske reakcije i teške reakcije na koži Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stеvens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari koji propisuju lek treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa terapijom talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije [AML], mijelodisplastičnog sindroma [MDS]) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe lenalidomida u takvim slučajevima. Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba–godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osobagodina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,60 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je indikovano. Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS malog ili srednjeg-1 rizika  Kariotip Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednim dodatnim citogenetskim poremećajem. Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.  TP53 status TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8). Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B- ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC). Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba- godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba- godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja od 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski oblici raka kože su identifikovani rizici, a obuhvataju karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože. Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti. Poremećaji funkcije jetre Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika. Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa poremećajem funkcije jetre. Infekcija sa ili bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija, uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3.stepena javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura-groznica, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost. Reaktivacija virusa Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivaciju virusa hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivo pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije. Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan. Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena pacijenta mogu biti neophodni ukoliko se ne može postaviti alternativna dijagnoza. Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti. Intolerancija na laktozu Leka Lenalidomide Accord tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smenju koristiti ovaj lek.

Istovremenu primenu lenalidomida sa drugim mielosupresivnim agensima trebalo bi preduzimati sa oprezom. • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjene reakcije u istraživanju CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Tokom druge analize identifikovani su događaji koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama podvrgnutim terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u dva istraživanja kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u israživanju CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u istraživanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije koji je doveo do prestanka primene lenalidomida, prijavljen je kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba istraživanja (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode, pošto će možda biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u istraživanjima kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u istraživanju CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u istraživanju IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da pažljivo prate da li će doći do pojave znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije (tačkasta krvarenja) i epistakse (krvarenje iz nosa), posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji bi mogli da indukuju krvarenja (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji). • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom Tokom istraživanja SWOG S0777 primećena je manja učestalost pojave neutropenije 4. stepena u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u poređenju sa grupom koja je primala komparator Rd (2,7% prema 5,9%). Slične učstalosti pojave febrilne neutropenije 4. stepena prijavljene su i u RVd i Rd grupama (0,0% prema 0,4%). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Primećena je veća učestalost pojave trombocitopenije 3. ili 4. stepena u grupi koja je primala RVd terapiju u poređenju sa grupom koja je primala Rd komparator (17,2% prema 9,4%). • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%). • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledi placebo [MPR+p], u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su beležene veoma retko (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8).  Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali najmanje jednu prethodnu terapiju povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su beležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). • Folikularni limfom Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom lečenja. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabeleženo povećanje učestalosti pojave periferne neuropatije prilikom lečenja lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom, ili monoterapijom lenalidomida, ili kod dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma. Kombinacija lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mielomom povezana je sa većom učestalošću pojave periferne neuropatije. Učestalost je bila niža kada se bortezomib davao potkožno. Za dodatne informacije pogledati odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS) i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa rizikom od TLS i TFR su oni pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem pre tretmana. Treba biti oprezan kada se ovim pacijentima uvodi lenalidomid. Ove pacijenti treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze, i preduzeti odgovarajuće mere opreza. • Folikularni limfom Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenti koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8). Alergijske reakcije i teške reakcije na koži Tokom primene lenalidomida prijavljene su teške alergijske reakcije na koži, uključujući Stivens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Lekari moraju da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida do koga je došlo zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti i u slučaju drugih oblika reakcija na koži, u zavisnosti od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Drugi primarni maligniteti Porast učestalosti pojave drugih primarnih malignih oboljenja (engl. second primary malignancies - SPM) zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osobagodina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih oboljenja bili su maligni solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Zabeleženo je da je učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih oboljenja, 2,12 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osobagodina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih oboljenja od 1,3 puta, u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom ili deksametazonom, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja bila je 0,00 - 0,16 na 100 osoba-godina, a učestalost pojave solidnih tumora 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik od drugih primarnih malignih oboljenja povezanih sa upotrebom lenalidomida relevantan je takođe u pogledu pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik još nije potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir prilikom razmatranja primene i same primene leka Lenalidomide Grindeks u takvim okolnostima. Učestalost pojave hematoloških malignih oboljenja, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkin-ov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je lečena lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe koje su lečene lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba- godina za grupe koje su primale placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Pre početka lečenja lenalidomidom mora se uzeti u obzir rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih oboljenja, bilo da se on primenjuje u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari moraju pažljivo da procenjuju pacijente pre i tokom lečenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih oboljenja, i započnu lečenje na način koji je sugerisan. Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hočin-ovog limfoma (engl. Indolent Non Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se u 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab s medijanom praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože. Lekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a. Poremećaji jetre Kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji prijavljivani su slučajevi insuficijencije jetre, uključujući i smrtne slučajeve: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaje nepoznat, iako su u nekim slučajevima faktori rizika mogli da budu prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima. Obično su prijavljivane poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre koji su uglavnom bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida uzimanja terapije. Kada se parametri vrate na početne vrednosti, može se razmatrati lečenje nižim dozama. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega važno je prilagoditi dozu kako bi se izbegle povećane vrednosti u plazmi koje bi mogle da povećaju rizik od većih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno kada u istoriji bolesti postoje dokazi o promeni parametara jetre ili je prisutna istovremena virusna infekcija jetre ili kada se lenalidomid istovremeno uzima sa lekovima za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre. Infekcija sa ili bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući i pneumoniju. Učestalost pojava infekcija zabeležena prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom bila je veća nego prilikom primene MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, kao i prilikom terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika od infekcija trebalo bi pažljivo pratiti. Svim pacijentima mora se savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije. Reaktivacija virusa Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući i ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid lečenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Reaktivacija hepatitisa B retko je zabeležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B trebalo bi ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testiranjem ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom iz ove oblasti. Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV virusom, uključujući i pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali i one koji su HBsAg negativni. Te pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom celog toka terapije zbog pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) Prilikom primene lenalidomida zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su najčešće bili zabeleženi kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon, ili kod onih koji su prethodno primali drugu imunosupresivnu hemioterapiju. Lekari bi trebalo da u redovnim intervalima prate pacijente i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata kod kojih se pojavljuju novi neurološki simptomi ili se pogoršavaju postojeći, kao i kod onih sa kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima. Pacijente bi, takođe, trebalo posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli da uoče simptome kojih pacijent sam nije svestan. Evaluacija za PML bi trebalo da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR), ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan nalaz JCV ne isključuje PML. Ukoliko ne može da se postavi alternativna dijagnoza, trebalo bi razmotriti dodatno praćenje i evaluaciju. Ukoliko se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, lenalidomid se mora trajno ukinuti. Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom Veća učestalost pojave intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava lečenja) zabeležena je kod pacijenata starijih od 75 godina, onih sa mijelomom u ISS stadijumu III, ECOG PS ≥2 ili klirenskom kreatinina CLcr <60 mL/min kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći pritom računa o njihovoj starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. Preporučuje se redovno praćenje vida. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Lek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek. Lek Lenalidomide Grindeks sadrži boju brilijant plavo FCF (FD&C Blue 1), koja može izazvati alergijske reakcije. Natrijum Jedna kapsula ovog leka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. „suštinski” je bez natrijuma.

Istovremenu primenu lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima trebalo bi preduzimati sa oprezom. • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom Neželjene reakcije u istraživanju CALGB 100104 obuhvatale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ACST), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Tokom druge analize identifikovani su događaji koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U istraživanju IFM 2005-02 neželjene reakcije su bile samo iz perioda terapije održavanja. Sveukupno, neutropenija 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama podvrgnutim terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u dva istraživanja kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u israživanju CALGB 100104 odnosno 16,4% prema 0,7% u istraživanju IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije koji je doveo do prestanka primene lenalidomida, prijavljen je kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 odnosno kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u oba istraživanja (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 odnosno 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode, pošto će možda biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u istraživanjima kojima je procenjivana terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u istraživanju CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u istraživanju IFM 2005-02). Pacijentima i lekarima se savetuje da pažljivo prate da li će doći do pojave znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije (tačkasta krvarenja) i epistakse (krvarenje iz nosa), posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji bi mogli da indukuju krvarenja (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji). Istovremena upotreba lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima treba da bude sprovedena sa posebnim oprezom. • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom Tokom istraživanja SWOG S0777 primećena je manja učestalost pojave neutropenije 4. stepena u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) u poređenju sa grupom koja je primala komparator Rd (2,7% prema 5,9%). Slične učstalosti pojave febrilne neutropenije 4. stepena prijavljene su i u RVd i Rd grupama (0,0% prema 0,4%). Pacijentima bi trebalo savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Primećena je veća učestalost pojave trombocitopenije 3. ili 4. stepena u grupi koja je primala RVd terapiju u poređenju sa grupom koja je primala Rd komparator (17,2% prema 9,4%). • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd) u manjem obimu nego u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje], u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6% u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%). • Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je sledio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledi placebo [MPR+p], u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena su beležene veoma retko (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti odeljak 4.8). • Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali najmanje jednu prethodnu terapiju povezana je sa većom učestalošću pojave neutropenije 4. stepena (5,1% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su beležene (0,6% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću pojave trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9%, odnosno 1,4% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/deksametazonom u poređenju sa 2,3% i 0,0% kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). • Folikularni limfom Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8). Poremećaji funkcije štitaste žlezde Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom lečenja. Periferna neuropatija Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Nije zabeleženo povećanje učestalosti pojave periferne neuropatije prilikom lečenja lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom, ili monoterapijom lenalidomida, ili pri dugoročnoj primeni lenalidomida za lečenje novodijagnostikovanog multiplog mijeloma. Kombinacija lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mielomom povezana je sa većom učestalošću pojave periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao potkožno. Za dodatne informacije pogledati odeljak 4.8 i Sažetak karakteristika leka bortezomib. Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora S obzirom na to da lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se javiti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS) i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tomour flare reaction, TFR), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa rizikom od TLS I TFR su oni pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem pre tretmana. Treba biti oprezan kada se ovim pacijentima uvodi lenalidomid. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze, i preduzeti odgovarajuće mere opreza. • Folikularni limfom Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenata koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8). Alergijske reakcije i teške reakcije na koži Tokom primene lenalidomida prijavljene su teške alergijske reakcije na koži, uključujući Stivens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Lekari moraju da upozore pacijente na znakove i simptome tih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti u slučaju pojave eksfolijativnog ili buloznog osipa ili u slučaju sumnje na SJS, TEN ili DRESS, a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida do koga je došlo zbog ovih reakcija. Prekid ili obustavu lečenja lenalidomidom treba razmotriti i u slučaju drugih oblika reakcija na koži, u zavisnosti od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid. Druge primarne maligne bolesti Porast učestalosti pojave drugih primarnih malignih bolesti zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Zabeleženo je da je učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti, 2,12 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osobagodina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast učestalost pojave solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta, u poređenju sa onima koji su primali talidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina). Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom ili deksametazonom, učestalost pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti bila je 0,00 - 0,16 na 100 osoba-godina, a učestalost pojave solidnih tumora 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti koji se povezuje sa lenalidomidom relevantan je takođe i u pogledu pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako taj rizik još nije potpuno definisan, treba ga uzeti u obzir prilikom razmatranja primene i same primene leka Lenalidomide Grindeks u takvim okolnostima. Učestalost pojave hematoloških malignih oboljenja, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hočkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je lečena lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu kojoj je davan placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Učestalost pojave solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupe koje su lečene lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba- godina za grupe kojima je davan placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,60 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Pre početka lečenja lenalidomidom mora se uzeti u obzir rizik od pojave drugih primarnih hematoloških malignih bolesti, bilo da se on primenjuje u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekari moraju pažljivo da procenjuju pacijente pre i tokom lečenja upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti, i započnu lečenje na način koji je sugerisan. Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma U relapsnoj/refraktornoj studiji indolentnog ne-Hodginovog limfoma (engl. Indolent Non Hodgkin Lymphoma, iNHL) koja je uključivala pacijente sa folikularnim limfomom, nije primećen povećani rizik od SPM-a u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM AML-a dogodio se u 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških i solidnih tumorskih SPM (isključujući nemelanomski kancer kože) iznosila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab s medijanom praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci). Nemelanomski kanceri kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože. Lekari bi trebalo da prate pacijente zbog razvoja SPM-a. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od SPM-a. Poremećaji jetre Kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji prijavljivani su slučajevi insuficijencije jetre, uključujući i smrtne slučajeve: prijavljena je akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizmi teške hepatotoksičnosti izazvane lekovima ostaju nepoznati, iako su u nekim slučajevima faktori rizika mogli da budu prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enizima jetre i moguće lečenje antibioticima. Obično su prijavljivane poremećene vrednosti funkcionalnih testova jetre koji su uglavnom bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida uzimanja terapije. Kada se parametri vrate na početne vrednosti, može se razmatrati lečenje nižim dozama. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega važno je prilagoditi dozu kako bi se izbegle povećane vrednosti u plazmi koji bi mogli da povećaju rizik od većih hematoloških neželjenih reakcija ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, posebno kada u istoriji bolesti postoje dokazi o promeni parametara jetre ili je prisutna istovremena virusna infekcija jetre ili kada se lenalidomid istovremeno uzima sa lekovima za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre. Infekcija sa ili bez neutropenije Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući i pneumoniju. Učestalost pojava infekcija zabeležena prilikom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom bila je veća nego prilikom primene MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, kao i prilikom terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3. javljale su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika od infekcija trebalo bi pažljivo pratiti. Svim pacijentima mora se savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije. Reaktivacija virusa Kod pacijenata koji su primali lenalidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući i ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera doveli su do diseminovanog herpes zostera, herpes zoster meningitisa ili oftalmičkog herpes zostera, što je zahtevalo privremeni ili trajni prekid lečenja lenalidomidom i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Reaktivacija hepatitisa B retko je beležena kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutne insuficijencije jetre, što je za posledicu imalo prekid primene lenalidomida i odgovarajuću antivirusnu terapiju. Status vezan za virus hepatitisa B trebalo bi ustanoviti pre započinjanja lečenja lenalidomidom. Pacijentima za koje se testiranjem ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primenjuje kod pacijenata koji su prethodno bili zaraženi HBV, uključujući i pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali i one koji su HBsAg negativni. Te pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom celog toka terapije zbog pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) Prilikom primene lenalidomida zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. PML je registrovana nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Slučajevi su najčešće bili zabeleženi kod pacijenata koji su uzimali istovremeno deksametazon, ili kod onih koji su prethodno primali drugu imunosupresivnu hemioterapiju. Lekari bi trebalo da u redovnim intervalima prate pacijente i razmotre PML za diferencijalnu dijagnostiku kod pacijenata kod kojih se pojavljuju novi neurološki simptomi ili se pogoršavaju postojeći, kao i kod onih sa kognitivnim ili bihejvioralnim znacima i simptomima. Pacijente bi, takođe, trebalo posavetovati da informišu partnere ili negovatelje o svojoj terapiji, jer bi oni mogli da uoče simptome kojih pacijent sam nije svestan. Evaluacija za PML bi trebalo da bude bazirana na neurološkom ispitivanju, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani papilloma virus (engl. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (engl. polimerase chain reaction, PCR), ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan nalaz JCV PCR testa ne isključuje PML. Ukoliko ne može da se postavi alternativna dijagnoza, trebalo bi razmotriti dodatno praćenje i evaluaciju. Ukoliko se sumnja na PML, dalja terapija se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ako je PML potvrđena, terapija lenalidomidom se mora trajno ukinuti. Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom Veća učestalost pojave intolerancije (neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, ozbiljne neželjene reakcije, obustava lečenja) zabeležena je kod pacijenata starijih od 75 godina, onih sa mijelomom u ISS stadijumu III, ECOG PS ≥2 ili klirensom kreatinina CLcr <60 mL/min kada se lenalidomid primenjivao u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenja lenalidomida primenjivanog u kombinaciji, vodeći pritom računa o njihovoj starosti i o vrednostima III stadijuma ISS, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljke 4.2 i 4.8). Katarakta Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, posebno tokom dužeg vremenskog perioda. Preporučuje se redovno praćenje vida. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Lek Lenalidomide Grindeks sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek. Lek Lenalidomide Grindeks, 15 mg, kapsule, tvrde sadrži boju brilijant plavo FCF (FD&C Blue 1), koja može izazvati alergijske reakcije. Natrijum Jedna kapsula ovog leka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) tj suštinski je bez natrijuma.