krizotinib i vorikonazol

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi Može se očekivati da će istovremena primena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora dovesti do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremena primena pojedinačne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu ketokonazola (200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do povećanja sistemske izloženosti krizotinibu, gde su površina ispod krive zavisnosti koncentracije leka u plazmi od vremena koje teži od nule do beskonačno (PIKinf) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) krizotiniba bile približno 3,2 puta, odnosno 1,4 puta veće od onih koje su zabeležene kada je krizotinib primenjivan kao monoterapija. Istovremena primena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg jednom dnevno) sa ponovljenim dozama itrakonazola (200 mg jednom dnevno), snažnim inhibitorom CYP3A, dovela je do povećanja PIKtau u stanju ravnoteže i Cmax za približno 1,6 puta, odnosno 1,3 puta u odnosu na vrednosti koje su zabeležene kada je krizotinib primenjivan kao monoterapija. Iz tog razloga treba izbegavati istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A inhibitorima (uključujući, ali ne samo atazanavir, ritonavir, cobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin i eritromicin), osim ukoliko je potencijalna korist za pacijenta veća u odnosu na rizik, kada pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja na krizotinib (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa drugim lekovima Istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili sa snažnim ili umerenim CYP3A4 induktorima treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu krizotiniba sa CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Treba izbegavati primenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju, lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval i/ili sa antiaritmicima (videti odeljak 4.4 Produženje QT intervala, Bradikardija i odeljak 4.5).

Biotransformacija In vitro ispitivanja pokazala su da su CYP3A4/5 najvažniji enzimi uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Primarni metabolički putevi kod ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib-laktam i O-dealkilacija, sa daljom konjugacijom O-dealkilovanih metabolita u fazi 2. In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazala su da je krizotinib vremenski zavisan inhibitor CYP2B6 i CYP3A (videti odeljak 4.5). In vitro ispitivanja su ukazala na malu verovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i lekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6, usled krizotinibom posredovane inhibicije. In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slab inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 (videti odeljak 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja su ukazala na malu verovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i lekova koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6 ili UGT1A9, usled krizotinibom posredovane inhibicije. In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazala su na malu verovatnoću kliničkih interakcija između krizotiniba i lekova koji su supstrati za CYP1A2, usled krizotinibom posredovane indukcije.

Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a (videti odeljak 4.4) Inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrati CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze (videti odeljak 4.4)

Inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrati CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4.

Inhibitori tirozin kinaze (uključujući, ali ne ograničavajući se na: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će verovatno povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze koji se metabolišu putem CYP3A4.

Inhibitori tirozin kinaze (uključujući, ali ne ograničavajući se na: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će verovatno povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze koji se metabolišu putem CYP3A4. Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).