krizotinib i sotalol

Bradikardija je zabeležena tokom kliničkih studija; zbog rizika od pojave izražene bradikardije, krizotinib treba oprezno primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem, beta blokatori, klonidin, guanfacin, digoksin, meflohin, antagonisti holinesteraze, pilokarpin) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Bradikardija Bradikardija usled svih uzroka, zabeležena je u kliničkim studijama kod 13% pacijenata lečenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može da se javi kod pacijenata koji primaju krizotinib. Maksimalan efekat krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek nakon nekoliko nedelja od početka lečenja. Treba izbegavati primenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) kada god je to moguće, zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u slučajevima asimptomatske bradikardije. Za lečenje pacijenata kod kojih se razvije simptomatska bradikardija, pogledajte Prilagođavanje doze i Neželjena dejstva (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Bradikardija gradusa 2 i 3 d, e Simptomatska, može biti teška i klinički značajna, indikovana je medicinska intervencija Obustaviti do oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja Proceniti istovremenu primenu lekova za koje je poznato da izazivaju bradikardiju, kao i antihipertenzivnih lekova Ukoliko je identifikovan i obustavljen istovremeno primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili je njegova doza prilagođena, nastaviti sa prethodnom dozom do oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja Ukoliko nije identifikovan i obustavljen istovremeno primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili njegova doza nije prilagođena, nastaviti sa smanjenom dozomc do oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja Bradikardija gradusa 4 d, e, f Životno ugrožavajuće posledice, indikovana je hitna medicinska intervencija Trajno obustaviti primenu leka ukoliko nije identifikovan istovremeno primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji Ukoliko je identifikovan i obustavljen istovremeno primenjeni lek koji doprinosi bradikardiji, ili je njegova doza prilagođena, nastaviti sa primenom doze 250 mg jednom dnevnoc do oporavka na gradus ≤1 ili do pulsa od 60 ili više otkucaja

Bradikardija U studijama sa krizotinibom kod pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC, bradikardija usled bilo kog uzroka bila je prijavljena kod 219 (13%) od 1722 pacijenata koji su lečeni krizotinibom. Većina neželjenih događaja je bila manje ozbiljna. Ukupno 259 (16%) od 1666 pacijenata sa najmanje jednom procenom vitalnih funkcija posle prve posete je imalo puls manji od 50 otkucaja u minuti. Treba pažljivo razmotriti istovremenu primenu lekova povezanih sa bradikardijom. Pacijenti kod kojih se razvije simptomatska bradikardija treba da se leče u skladu sa preporukama u odeljcima Prilagođavanje doze i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Farmakodinamske interakcije U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabeleženo je prilikom primene krizotiniba. Iz tog razloga se mora sa oprezom razmotriti istovremena primena krizotiniba sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin, dizopiramid] ili klase III [npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno u slučaju istovremene primene ovih lekova (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Produženje QT intervala U kliničkim studijama kod pacijenata koji su lečeni krizotinibom, uočeno je produženje QTc intervala (videti odeljke 4.8 i 5.2), koje može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi i potencijalne rizike primene krizotiniba pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećom bradikardijom, sa anamnezom ili predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno primaju antiaritmike ili druge lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i kod pacijenata sa značajnim već postojećim srčanim oboljenjem i/ili poremećajima elektrolita. Krizotinib treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i funkcije bubrega. Prilikom primene krizotiniba rezultate EKG-a i elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi neposredno pre primene prve doze, a preporučuje se i periodično praćenje EKG zapisa i vrednosti elektrolita, posebno na početku lečenja u slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije bubrega. Elektrolite korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrednost, ali ne prelazi 500 msec, treba privremeno obustaviti primenu krizotiniba i potražiti savet kardiologa. Ako se QTc interval produži na 500 msec ili više, mora se odmah potražiti savet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe do produženja QTc intervala, videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2.

Produženje QTc intervala gradusa 3 Obustaviti do oporavka na gradus ≤1, proveriti i ukoliko je neophodno korigovati status elektrolita, potom nastaviti sa sledećom manjom dozom b, c Produženje QTc intervala gradusa 4 Trajno obustaviti primenu leka

produženje QT intervala (videti odeljak 4.4). Najčešće neželjene reakcije (≥25%) kod pacijenata sa ili ALKpozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC bile su poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, edem, konstipacija, povećanje vrednosti transaminaza, zamor, smanjenje apetita, vrtoglavica i neuropatija. Najčešće neželjene reakcije (≥3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa prekidom primene leka bile su neutropenija (11%), povećanje vrednosti transaminaza (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%). Najčešće neželjene reakcije (≥3% učestalost bilo kog uzroka) koje su povezane sa smanjenjem doze bile su povećanje vrednosti transaminaza (4%) i neutropenija (3%). Neželjene reakcije bilo kog uzroka koje su povezane sa trajnim obustavljanjem primene leka, javile su se kod 302 (18%) pacijenata od kojih najčešće (≥1%) su bile intersticijalna bolest pluća (1%) i povećanje vrednosti transaminaza (1%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod 1722 pacijenata sa ili ALK-pozitivnim ili ROS1- pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su primali krizotinib u 2 randomizovane studije faze 3 (1007 i 1014) i 2 studije sa po jednom grupom (1001 i 1005) (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije navedene u Tabeli 3 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma česte (1/10), česte (1/100 do <1/10), povremene (1/1000 do <1/100), retke (1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama (N=1722) Klasifikacija sistema organa Veoma često Često Povremeno Poremećaji krvi i limfnog sistema Neutropenijaa (22%) Anemijab (15%) Leukopenijac (15%) Poremećaji metabolizma i ishrane Smanjenje apetita (30%) Hipofosfatemija (6%) Poremećaji nervnog sistema Neuropatijad (25%) Disgeuzija (21%) Poremećaji oka Poremećaj vidae (63%) Kardiološki poremećaji Vrtoglavicaf (26%)

Elektrofiziologija srca Potencijal krizotiniba za produženje QT intervala je procenjivan kod ili ALK-pozitivnih ili ROS1-pozitivnih NSCLC pacijenata koji su primali 250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Serijski trostruki EKG zapisi su prikupljeni nakon primene jedne doze i u stanju ravnoteže, kako bi se ocenilo dejstvo krizotiniba na dužinu QT intervala. Kod 34 od 1619 pacijenata (2,1%) sa najmanje jednom EKG procenom posle prve posete, nađen je QTcF ≥500 msec, dok je 79 od 1585 pacijenata (5,0%) sa početnom i najmanje još jednom EKG procenom posle prve posete, imalo povećanje u odnosu na početnu vrednost QTcF ≥60 msec u automatskoj mašinsko očitavanoj proceni EKG zapisa (videti odeljak 4.4). Dodatno ispitivanje EKG je sprovedeno slepim, ručnim merenjem EKG-a kod 52 ALK-pozitivna NSCLC pacijenta koji su primali 250 mg krizotiniba dva puta dnevno. Jedanaest (21%) pacijenata je imalo povećanje ≥30 do <60 msec u odnosu na početne vrednosti QTcF intervala, a kod jednog (2%) pacijenta povećanje je iznosilo ≥60 msec u odnosu na početne vrednosti QTcF intervala. Nijedan pacijent nije imao maksimalnu vrednost QTcF ≥480 msec. Analiza centralne tendencije je pokazala da su sve gornje granice 90% CI za srednju vrednost promene, koja je dobijena metodom najmanjih kvadrata, u odnosu na početne vrednosti QTcF intervala u svim vremenskim tačkama prvog dana 2. ciklusa bile <20 msec. Farmakokinetička/farmakodinamska analiza ukazala je da postoji korelacija između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc. Dodatno, smanjenje srčane frekvence je dovedeno u vezu sa povećanom koncentracijom krizotiniba u plazmi (videti odeljak 4.4), sa maksimalnom srednjom vrednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti posle 8 sati prvog dana 2. ciklusa.