klindamicin i roksitromicin

Većina sojeva S. aureus meticilin rezistentnih (MRSA), pokazuju konstitutivni MLSB fenotip i zbog toga su rezistentne na klindamicin. Infekcije uzrokovane stafilokokama rezistentnim na makrolide, u slučaju in vitro potvrđene osetljivosti, ne treba lečiti klindamicinom, jer postoji rizik da dođe do razvoja mutiranih sojeva sa konstitutivnom MLSB rezistencijom za vreme terapije. U slučaju sojeva sa konstitutivnom MLSB rezistencijom, postoji potpuna ukrštena rezistencija klindamicina i linkomicina, makrolida (npr. azitromicin, klaritromicin, eritromicin, roksitromicin, spiramicin), kao i Streptogramina B. Primena makrolida kod bakterijskih sojeva rezistentnih na makrolide može indukovati rezistenciju na klindamicin. Prisustvo indukovane rezistencije može se utvrditi testom difuzije na agaru (disk difuzioni test) ili metodom mikrodilucije u bujonu.

Rezistencija na klindamicin Propionibacterium acnes može biti izazvana mutacijom rRNK mesta vezivanja antibiotika ili metilacijom specifičnih nukleotida na mestu 23S ribozomalne subjedinice 50S. Ove promene mogu da odrede unakrsnu rezistenciju na makrolide i streptogramine B (MLSB fenotip). Makrolidnorezistentne izolate treba testirati na inducibilnu rezistenciju na klindamicin primenom testa D-zone. Prevalencija stečene rezistencije može varirati geografski i tokom vremena za određene sojeve i lokalna informacija o rezistenciji je poželjna, posebno tokom terapije teških infekcija. Kad je neophodno, treba tražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je efikasnost leka bar u nekim tipovima infekcije pod znakom pitanja. Posebno u teškim infekcijama ili kod terapijskog neuspeha, preporučuje se mikrobiološka dijagnoza sa proverom uzročnika kao i njegova osetljivost na klindamicin. Rezistencija se obično definiše osetljivošću interpretativnih kriterijuma (kliničke granične vrednosti za osetljivost antibiotika) utvrđenih od strane EUCAST (engl. European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) za sistemski primenjene antibiotike. Ove granične vrednosti mogu biti manje relevantne za lokalno primenjen klindamicin. Iako klindamicin nije specifično naveden, EUCAST je sugerisao da, za lokalno primenjene antimikrobne lekove, rezistencija može da se bolje definiše epidemiološkim graničnim vrednostima (ECOFFS, eng. Epidemiological cut-off values) pre nego kliničkim graničnim vrednostima za osetljivost utvrđenim za sistemsku primenu. Međutim, distribucije MIC i ECOFFS vrednosti nisu izdate od strane EUCAST za P. acnes. Na osnovu korelacije između kliničkih rezultata kod pacijenata sa aknama vrednosti MIC klindamicina za njihove izolate P. acnes, ove vrednosti od 256 mg/L se smatraju osetljivim za lokalno primenjeni klindamicin. Studija praćenja anaerobnih bakterija u Belgiji (2011 – 2012) uključila je 22 izolata P. acnes; 95,5% je bilo osetljivo na klindamicin. Tokom jedne ranije evropske studije praćenja, koja je uključila 304 izolata P. acnes, prijavljena je učestalost rezistencije od 15% na klindamicin. Međutim, ova studija je koristila graničnu vrednost od 0,12 mg/L; pri korišćenju granične vrednosti od 4 mg/L, nije bilo rezistentnih izolata. Granične vrednosti EUCAST granične vrednosti za Gram-pozitivne anaerobne bakterije su navedene u tabeli, u nastavku. Ove granične vrednosti su zasnovane na primeni kod sistemskih infekcija. EUCAST granične vrednosti za sistemsku primenu klindamicina Patogen Osetljiv Rezistentan Gram-pozitivni anaerobi (isključujući Clostridium difficile) ≤ 4 mg/L > 4 mg/L Tokom studije praćenja u SAD, MIC za klindamicin su bile ≤ 4 mg/L za 97% ispitivanih izolata P. acnes. Kod nekih bakterijskih vrsta, unakrsna rezistencija je pokazana in vitro prema linkozamidima, makrolidima i streptograminima B.

Rezistencija na klindamicin najčešće je uzrokovana modifikacijom ciljnog mesta na ribozomu, obično hemijskom modifikcijom baza RNK ili tačkastim mutacijama u RNK ili povremeno u proteinima. Ukrštena rezistencija dokazana je in vitro između linkozamida, makrolida i streptogramina B u nekim organizmima. Ukrštena rezistencija dokazana je između klindamicina i linkomicina.

Ukrštena rezistencija Postoji mogućnost za nastanak ukrštene rezistencije između makrolida i linkozamida za neke bakterijske sojeve, pa je potreban oprez (videti odeljak 5.1).

Rezistencija na klindamicin se najčešće zasniva na sledećim mehanizmima: mutacije na mestu vezivanja antibiotika za rRNK ili porast vezivanja metil-grupa za 23S rRNK na 50S subjedinici ribozoma. Ovo može uticati i na ukrštenu rezistenciju in vitro između makrolida i streptogramina B (MLSB fenotip). Rezistencija je ponekad rezultat promena na ribozomalnim proteinima. Takođe, rezistencija na klindamicin može biti inducirana makrolidima kod bakterijskih izolata koji su rezistentni na makrolide. Inducibilna rezistencija se može videti na testovima (disk-difuzioni test) ili broth. Manje mogući načini nastanka rezistencije uključuju modifikaciju antibiotika i aktivni efluks. Postoji potpuna ukrštena rezistencija između klindamicina i linkomicina. Kao i u slučaju mnogih drugih antibiotika, incidencija rezistencije varira u zavisnosti od uzročnika i geografskog područja. Incidencija rezistencija na klindamicin je veća kod meticilin-rezistentnih stafilokoka i penicilin-rezistentnih pneumokoka nego kod sojeva koji su osetljivi na ove antibiotike. Većina Gram-negativnih aerobnih bakterija, uključujući Enterobacteriaceae, su rezistentne na klindamicin. Klindamicin pokazuje ukrštenu rezistenciju sa linkomicinom. U in vitro uslovima, neki sojevi stafilokoka rezistentni na eritromicin su brzo razvili rezistenciju i na klindamicin. Mehanizam rezistencije je isti kao kod eritromicina: metilacija mesta vezivanja za ribozom, hromozomska mutacija proteina ribozoma i u nekoliko izolata stafilokoka, enzimska inaktivacija preko plazmidske adeniltransferaze.