klaritromicin i sakvinavir

Slično podešavanje doze treba razmotriti kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti niže naveden odeljak dObostrane Interakcije lekova ).

Slična prilagođavanja doze treba razmotriti kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti odeljak u nastavku, Interakcije lekova u oba smera).

Slično podešavanje doze treba razmotriti kod pacijenata sa redukovanom renalnom funkcijom kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti deo dole, Obostrane međusobne interakcije lekova).

Slično prilagođavanje doze bi trebalo razmotriti kod pacijenata sa redukovanom funkcijom bubrega kada je ritonavir korišćen kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV-proteaza uključujući atazanavir i sakvinavir (videti u nastavku „Obostrane međusobne interakcije lekova“).

sakvinavir (videti niže naveden odeljak dObostrane Interakcije lekova ). Efekat klaritromicina na druge lekove Interakcije zasnovane na CYP3A Istovremena upotreba klaritromicina, za koga se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije leka i to može da dovede do produženja terapijskog efekta i do ispoljavanja neželjenih dejstava istovremeno primenjenog leka. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin, zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti ako se uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama na ostalim izoenzimima sa citohromomom P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Elektrokardiograme treba pratiti radi pojave produženja QTc tokom istovremene primene klaritromicina sa ovim lekovima. Serumske koncentracije hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi hipoglikemije tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Stoga je potrebno praćenje koncentracije glukoze u krvi, tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Oralni hipoglikemici/Insulin Ukoliko se određeni hipoglikemici, kao što su nateglinid i repaglinid upotrebljavaju istovremeno sa klaritromicinom, može doći do hipoglikemije zbog inhibicije CYP3A enzima od strane klaritromicina. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg na svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih ispitanika. Ravnotežna koncentracija omeprazola u plazmi je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme eliminacije su povećani za, redom, 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja vrednost pH vrednosti tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se, barem delom, metaboliše putem CYP3A, i CYP3A može biti inhibiran pri istovremenoj upotrebi klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. Redukcija doze sildenafila, tadalafila i vardenafila se može razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p ≤0,05) porast koncentracije teofilina i karbamazepina u krvotoku kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Možda će biti potrebno da se razmotri smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina se odvija preko 2D6 izoforma citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, kod podgrupe populacije kojoj nedostaje CYP2D6, utvrđeno je da se metabolizam odvija putem CYP3A. Kod ove podgrupe populacije, inhibicija CYP3A dovodi do značajno većih serumskih koncentracija tolterodina. Smanjenje doze tolterodina može biti neophodno u prisustvu inhibitora CYP3A, kao što je klaritromicin kod populacije koji su slabi metabolizeri CYP2D6. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), PIK midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama i 7 puta nakon oralne primene. Istovremenu oralnu primenu midazolama i klaritromicina treba izbegavati. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se omogućilo prilagođavanje doze. Isti oprez je potrebno primeniti kod drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efektima na centralni nervni sistem (CNS) (npr., somnolencija i konfuzija) pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i triazolama. Predlaže se da se pacijenti prate radi povećanih farmakoloških efekata na CNS. Interakcije sa drugim lekovima Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibiraju CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A klaritromicinom može da dovede do povećane izloženosti kolhicinu. Pacijente treba pratiti kako bi se otkrili klinički znaci toksičnosti kolhicina (videti odeljak 4.3 i 4.4). Digoksin Smatra se da je digoksin supstrat za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibira Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin primenjuju zajedno, inhibicija Pgp klaritromicinom može da dovede do povećane izloženosti digoksinu. Povećane serumske koncentracije digoksina kod pacijenata koji istovremeno dobijaju klaritromicin i digoksin su takođe zabeležene tokom postmarketinškog praćenja. Kod nekih pacijenata su se ispoljili znaci koji su konzistentni sa toksičnim dejstvima digoksina, uključujući i potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina treba pažljivo pratiti dok pacijenti istovremeno dobijaju digoksin i klaritromicin. Zidovudin Istovremena oralna primena tableta klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV infekcijom može da dovede do smanjenih koncentracija zidovudina u stanju ravnoteže. Obzirom da klaritromicin utiče na resorpciju istovremeno primenjenog oralnog zidovudina, ova interakcija se u velikoj meri može izbeći ukoliko se klaritromicin i zidovudin primenjuju u razmaku od 4 sata. Kako izgleda, ove interakcije se ne javljaju kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV infekcijom koji uzimaju suspenziju klaritromicina sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije verovatna ukoliko se klaritromicin daje putem intravenske infuzije. Fenitoin i valproat Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin, sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (na primer fenitoin i valproat). Preporučuje se da se serumske koncentracije tih lekova određuju kada se primjenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Zabeležene su povišene serumske koncentracije. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i postoji dokaz obostranoj međusobnoj interakciji lekova . Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta na dan) sa atazanavirom (400 mg jednom na dan) dovela je do dvostrukog povećanja izloženosti klaritromicinu i 70%-tnog smanjenja izloženosti 14-OH- klaritromicinu, uz povećanje PIK atazanavira za 28%. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, smanjenje doze nije potrebno kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 30 do 60 mL/min), dozu klaritromicina treba smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75% uz korišćenje odgovarajuće formulacije klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg na dan ne smeju se primenjivati zajedno sa inhibitorima proteaze. Blokatori kalcijumskih kanala Savetuje se oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala koji se metabolišu putem CYP3A4 enzima (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od nastanka hipotenzije. Plazma koncentracije kako klaritromicina tako i blokatora kalcijumskih kanala mogu biti povišene zbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmija i laktatna acidoza su zabeležene kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji klaritromicinom i verapamilom. Itrakonazol Klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori za CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije lekova. Klaritromicin može da poveća plazma koncentracije itrakonazola, dok itrakonazol može da poveća plazma koncentracije klaritromicina. Pacijenti koji primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju da budu pažljivo praćeni zbog pojave znakova i simptoma povećanog ili produženog farmakološkog efekta. Sakvinavir Klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoje dokazi o interakciji među lekovima u oba smera. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta na dan) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta na dan) kod 12 zdravih dobrovoljaca dovela je do 177% veće bioraspoloživosti (PIK) u stanju ravnoteže i 187% veće vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) sakvinavira, nego kad se sakvinavir primenjuje sam. Vrednosti PIK i Cmax klaritromicina bile su oko 40% veće nego kad se klaritromicin primenjuje sam. Nije potrebno prilagođavanje doze kad se ta dva leka primenjuju istovremeno tokom ograničenog vremenskog perioda u ispitivanim dozama/formulacijama. Opservacije iz studija interakcije lekova u kojima su korišćene meke želatinske kapsule ne moraju biti reprezentativne za dejstva koja su zabeležena sa tvrdim želatinskim kapsulama sakvinavira. Opservacije iz studija interakcije lekova sprovedenih sa sakvinavirom kao jedinim lekom, ne moraju biti reprezentativne za dejstva koja se viđaju kod terapije sakvinavirom i ritonavirom. Kada se sakvinavir daje istovremeno sa ritonavirom, treba razmotriti moguća dejstva ritonavira na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

sakvinavir (videti odeljak u nastavku, Interakcije lekova u oba smera). Uticaj klaritromicina na druge lekove Interakcije zasnovane na CYP3A Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije leka i to može da dovede do povećanja ili produženja i terapijskog efekta i neželjenih dejstava istovremeno primenjenog leka. Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Takođe je kontraindikovana istovremena primena klaritromicina sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana jer može doći do značajnog povećanja vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez kada se klaritromicin uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju uzak terapijski opseg (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti prilagođavanje doze, i kada je moguće, treba pratiti koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A u serumu. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima unutar citohrom P450 sistema uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom upotrebe klaritromicina sa ovim lekovima. Treba pratiti koncentracije hinidina i dizopiramida u serumu tokom terapije klaritromicinom. U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi hipoglikemije tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Stoga je potrebno praćenje koncentracije glukoze u krvi, tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Oralni hipoglikemici/Insulin Ukoliko se određeni hipoglikemici, kao što su nateglinid i repaglinid upotrebljavaju istovremeno sa klaritromicinom, može doći do hipoglikemije zbog inhibicije CYP3A enzima od strane klaritromicina. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (u dozi od 500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom ( dozi od 40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija omeprazola u plazmi je povećana (vrednosti Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije su povećane za 30%, 89% i 34%, redom), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost u želucu tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan samostalno i 5,7 kada je omeprazol primenjivan u kombinaciji sa klaritromicinom. Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs) Direktno delujući oralni antikoagulans dabigatran je supstrat za efluksni transporter P-gp (engl. efflux transporter). Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu putem CYP 3A4, i takođe su supstrati za P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4) Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremeno primenjenim klaritromicinom. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom verovatno bi dovela do povećenog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila treba razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blago, ali statistički značajno (p≤0,05) povećanje koncentracije teofilina i karbamazepina u cirkulaciji kada se bilo koji od ovih lekova istovremeno koristi sa klaritromicinom. Možda će biti potrebno da se razmotri smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina se odvija preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podskupu populacije koja nema CYP2D6, utvrđen je put metabolizma putem CYP3A izoforme. Kod ove podgrupe populacije, inhibicija CYP3A dovodi do značajno većih koncentracija tolterodina u serumu. Smanjenje doze tolterodina može biti neophodno u prisustvu inhibitora CYP3A, kao što je klaritromicin kod populacije koji su slabi metabolizeri CYP2D6. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (u dozi od 500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se omogućilo prilagođavanje doze. Oromukozalno primenjen midazolam će verovatno imati sličnije interakcije intravenski primenjenom midazolamu, nego kod oralno primenjenog leka. Isti oprez je potrebno primeniti kod drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) (npr. somnolencija i konfuzija) u toku istovremene primene klaritromicina i triazolama. Predlaže se da se pacijenti prate radi povećanih farmakoloških dejstava na CNS. Interakcije sa drugim lekovima Aminoglikozidi Oprez je neophodan prilikom istovremene primene klaritromicina i drugih ototoksičnih lekova, posebno aminoglikozida (videti odeljak 4.4) Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu. (videti odeljak 4.4). Digoksin Smatra se da je digoksin supstrat za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibira Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. Povećane koncentracije digoksina u serumu kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i digoksin su takođe zabeležene tokom postmarketinškog praćenja. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući aritmije koje mogu biti sa smrtnim ishodom. Potrebno je pažljivo pratiti koncentracije digoksina u serumu pacijenata koji su istovremeno na terapiji klaritromicinom i digoksinom. Zidovudin Istovremena oralna primena klaritromicin tableta i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenih koncentracija zidovudina u stanju ravnoteže. S obzirom na to da klaritromicin utiče na resorpciju istovremeno primenjenog oralnog zidovudina, ova interakcija se u velikoj meri može izbeći ukoliko se doze klaritromicina i zidovudina primenjuju u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija je malo verovatna ukoliko se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije. Fenitoin i valproat Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (na primer fenitoin i valproat). Određivanje koncentracije u serumu se preporučuje kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Povećane koncentracije u serumu su prijavljene. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama lekova. Istovremena primena klaritromicina (u dozi od 500 mg dva puta dnevno) sa lekom atazanavir (u dozi od 400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti klaritromicinu i 70% manje izloženosti 14- OH- klaritromicinu, sa 28% većom vrednošću PIK atazanavira. Zbog velikog terapijskog opsega klaritromicina, nije neophodno smanjenje doze kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 do 60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu klaritromicina treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajuću dostupnu jačinu i farmaceutski oblik klaritromicina. Doze klaritromicina veće od 1000 mg po danu ne treba primenjivati zajedno sa inhibitorima proteaza. Blokatori kalcijumskih kanala Savetuje se oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala koji se metabolišu putem CYP3A4 enzima (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od nastanka hipotenzije. Koncentracije kako klaritromicina tako i blokatora kalcijumskih kanala u plazmi mogu biti povećane zbog interakcije. Hipotenzija, bradiaritmija i laktatna acidoza su zabeležene kod pacijenata koji su stovremeno uzimali klaritromicin i verapamil. Itrakonazol Klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije lekova. Klaritromicin može da poveća koncentraciju itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća koncentracije klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju da budu pažljivo praćeni da bi se uočili znakovi i simptomi povećenog ili produženog farmakološkog efekta. Sakvinavir Klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije među njima. Istovremena upotreba klaritromicina (u dozi od 500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, u dozi od 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju vrednosti PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) sakvinavira bile 177% i 187% veće nego kada je sakvinavir primenjivan samostalno. Vrednosti PIK i Cmax klaritromicina su bile otprilike 40% veće nego kada je klaritromicin primenjivan samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze kad se ta dva leka primenjuju istovremeno tokom ograničenog vremenskog perioda u ispitivanim dozama/formulacijama. Zapažanja iz studija interakcija lekova u kojima su korišćene meke želatinske kapsule ne moraju biti karakreristična za dejstva koja su zabeležena sa tvrdim želatinskim kapsulama sakvinavira. Zapažanja iz studija interakcije lekova sprovedenih sa sakvinavirom primenjenim samostalno, ne moraju biti karakteristična za dejstva koja se viđaju kod terapije kombinacijom sakvinavir/ritonavir. Kada se sakvinavir primenjuje u kombinaciji sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni uticaj ritonavira na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

sakvinavir (videti deo dole, Obostrane međusobne interakcije lekova). Efekti klaritromicina na druge lekove CYP3A interakcije: Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednost šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskim vrednosti CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4). Digoksin Smatra se da je digoksin supstrat P-glikoproteina (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibiše Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. U postmaketinškim izveštajima su opisane povećane vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin i digoksin. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Potrebno je pratiti vrednost digoksina u serumu kod pacijenata na istovremenoj terapiji klaritromicinom i digoksinom. Zidovudin Istovremena oralna primena klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenja ravnotežne koncentracije zidovudina. Zbog toga što klaritromicin utiče na apsorciju istovremeno primenjenog zidovudina, ova interakcija može biti izbegnuta razdvajanjem primene klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija se neće desiti kada se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije. Fenitoin i valproat Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se određivanje vrednosti navedenih lekova u serumu kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Prijavljene su povećane vrednostiu serumu. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti leku klaritromicin i 70% smanjenju izloženosti 14-OH-klaritromicinu, sa 28% povećanjem površine ispod krive (PIK) za atazanavir. Zbog velike terapijske širine leka klaritromicin, nije potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu leka klaritromicin treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajući dostupan farmaceutski oblik leka klaritromicin. Doze leka klaritromicin veće od 1000 mg dnevno ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa inhibitorima proteaza. Blokatori kalcijumovih kanala Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala koji se metabolišu preko enzima CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od hipotenzije. Usled interakcije koncentracije klaritromicina i blokatora klacijumovih kanala u plazmi se mogu povećati. Hipotenzija, bradikardija i laktatna acidoza primećeni su kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i verapamil. Itrakonazol I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije. Klaritromicin može da poveća vrednosti itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća vrednosti klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili znaci i simptomi povećanog ili produženog farmakološkog efekta. Sakvinavir I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori za CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije. Istovremena upotreba klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) leka sakvinavira bile 177% i 187% veće od onih kada se sakvinavir primenjuje samostalno. Površina ispod krive klaritromicina i Cmax su bile otprilike 40% veće nego one kada se klaritromicin primenjivao samostalno. Nije potrebno podešavanje doze kada se ta dva leka primenjuju u ograničenom periodu. Zapažanja iz studija interakcija lekova gde su primenjivane meke želetinske kapsule mogu da budu različite od studija gde su primenjivane tvrde želatinske kapsule. Zapažanja iz studija interakcija lekova sprovedenih samo sa sakvinavirom mogu da budu različita u odnosu na efekte koji su primećeni tokom terapije sa sakvinavirom/ritonavirom. Kada se sakvinavir istovremeno primenjuje sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni efekat leka ritonavir na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

sakvinavir (videti deo dole, Obostrane međusobne interakcije lekova). Efekti klaritromicina na druge lekove CYP3A interakcije: Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednost šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskom vrednosti CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4). Digoksin Smatra se da je digoksin supstrat P-glikoproteina (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibiše Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. U postmaketinškim izveštajima su opisane povećane vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin i digoksin. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Potrebno je pratiti vrednost digoksina u serumu kod pacijenata na istovremenoj terapiji klaritromicinom i digoksinom. Zidovudin Istovremena oralna primena klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenja ravnotežne koncentracije zidovudina. Zbog toga što klaritromicin utiče na apsorciju istovremeno primenjenog zidovudina, ova interakcija može biti izbegnuta razdvajanjem primene klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija se neće desiti kada se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije. Fenitoin i valproat Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se određivanje vrednosti navedenih lekova u serumu kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Prijavljene su povećane vrednosti u serumu. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti leku klaritromicin i 70% smanjenju izloženosti 14-OH-klaritromicinu, sa 28% povećanjem površine ispod krive (PIK) za atazanavir. Zbog velike terapijske širine leka klaritromicin, nije potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu leka klaritromicin treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajući dostupan farmaceutski oblik leka klaritromicin. Doze leka klaritromicin veće od 1000 mg dnevno ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa inhibitorima proteaza. Blokatori kalcijumovih kanala Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala koji se metabolišu preko enzima CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od hipotenzije. Usled interakcije koncentracije klaritromicina i blokatora klacijumovih kanala u plazmi se mogu povećati. Hipotenzija, bradikardija i laktatna acidoza primećeni su kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i verapamil. Itrakonazol I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije. Klaritromicin može da poveća vrednosti itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća vrednosti klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili znaci i simptomi povećanog ili produženog farmakološkog efekta. Sakvinavir I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori za CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije. Istovremena upotreba klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) leka sakvinavira bile 177% i 187% veće od onih kada se sakvinavir primenjuje samostalno. Površina ispod krive klaritromicina i Cmax su bile otprilike 40% veće nego one kada se klaritromicin primenjivao samostalno. Nije potrebno podešavanje doze kada se ta dva leka primenjuju u ograničenom periodu. Zapažanja iz studija interakcija lekova gde su primenjivane meke želetinske kapsule mogu da budu različite od studija gde su primenjivane tvrde želatinske kapsule. Zapažanja iz studija interakcija lekova sprovedenih samo sa sakvinavirom mogu da budu različita u odnosu na efekte koji su primećeni tokom terapije sa sakvinavirom/ritonavirom. Kada se sakvinavir istovremeno primenjuje sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni efekat leka ritonavir na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

sakvinavir (videti deo dole, Obostrane međusobne interakcije lekova). Efekti klaritromicina na druge lekove CYP3A interakcije Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednosti šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskim vrednostima CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4). Digoksin Smatra se da je digoksin supstrat P-glikoproteina (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibiše Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. U postmaketinškim izveštajima su opisane povećane vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin i digoksin. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Potrebno je pratiti vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata na istovremenoj terapiji klaritromicinom i digoksinom. Zidovudin Istovremena oralna primena klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenja ravnotežne koncentracije zidovudina. Zbog toga što klaritromicin utiče na apsorciju istovremeno primenjenog zidovudina, ova interakcija može biti izbegnuta razdvajanjem primene klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija se neće desiti kada se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije. Fenitoin i valproat Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se određivanje vrednosti navedenih leova u serumu kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Prijavljeni su povećane vrednosti u serumu. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti leku klaritromicin i 70% smanjenju izloženosti 14-OH-klaritromicinu, sa 28% povećanjem površine ispod krive (PIK) za atazanavir. Zbog velike terapijske širine leka klaritromicin, nije potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu leka klaritromicin treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajući dostupan farmaceutski oblik leka klaritromicin. Doze leka klaritromicin veće od 1000 mg dnevno ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa inhibitorima proteaza. Blokatori kalcijumovih kanala Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala koji se metabolišu preko enzima CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od hipotenzije. Usled interakcije koncentracije klaritromicina i blokatora klacijumovih kanala u plazmi se mogu povećati. Hipotenzija, bradikardija i laktatna acidoza primećeni su kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i verapamil. Itrakonazol I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije. Klaritromicin može da poveća vrednosti itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća vrednosti klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili znaci i simptomi povećanog ili produženog farmakološkog efekta. Sakvinavir I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori za CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije. Istovremena upotreba klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) leka sakvinavira bile 177% i 187% veće od onih kada se sakvinavir primenjuje samostalno. Površina ispod krive klaritromicina i Cmax su bile otprilike 40% veće nego one kada se klaritromicin primenjivao samostalno. Nije potrebno podešavanje doze kada se ta dva leka primenjuju u ograničenom periodu. Zapažanja iz studija interakcija lekova gde su primenjivane meke želetinske kapsule mogu da budu različite od studija gde su primenjivane tvrde želatinske kapsule. Zapažanja iz studija interakcija lekova sprovedenih samo sa sakvinavirom mogu da budu različita u odnosu na efekte koji su primećeni tokom terapije sa sakvinavirom/ritonavirom. Kada se sakvinavir istovremeno primenjuje sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni efekat leka ritonavir na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

sakvinavir (videti u nastavku „Obostrane međusobne interakcije lekova“). Uticaj klaritromicina na druge lekove Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu Istovremena primena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do povišenja nivoa koncentracija primenjenog leka i povećanja i produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog leka. Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes (videti odeljak 4.3. i 4.4). Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (videti odeljak 4.3). Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju druge lekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Za sledeće lekove ili grupe lekova se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban) atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450 su fenitoin, teofilin i valproat. Kortikosteroidi Neophodan je oprez prilikom istovremene upotrebe klaritromicina sa sistemskim i inhalacionim kortikosteroidima koji se primarno metabolišu putem CYP3A, zbog potencijalnog povećanja sistemske izloženosti kortikosteroidima. Ako dođe do istovremene upotrebe, pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih efekata sistemskih kortikosteroida Antiaritmici U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes prilikom istovremene primene klaritromicina sa hinidinom ili disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja QT intervala prilikom istovremene primene klaritromicina sa ovim lekovima. U slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom primenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti nivo šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/Insulin Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih lekova, kao što su nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Kada su primenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati) i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne koncentracije omeprazola su bile povišene (Cmax, PIK0-24 i t1/2 povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrednost pH želudačne kiseline je bila 5,2 kada je primenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su primenjivani omeprazol i klaritromicin istovremeno. Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans, DOACs) Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4). Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena primena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti redukovanje doze sildenafila, tadalafila i vardenafula prilikom istovremene primene sa klaritromicinom. Teofilin i karbamazepin Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan (p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su primenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti redukciju doze. Tolterodin Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). U delu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primena CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin). Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se midazolam primenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon njegove intravenske primene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primena midazolama, zbog zaobilaženja presistemske eliminacije leka, će verovatno rezultirati sličnim interakcijama, kao onim primećenim nakon intravenske, ali ne i oralne primene midazolama. Iste mere opreza bi trebalo primenitii prilikom primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među lekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a. Druge interakcije među lekovima Kolhicin Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primenjuju istovremeno, inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4). Digoksin Digoksin je poznati supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). S obzirom da je klaritromicin poznat da inhibira Pgp, njihova istovremena primena može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. U post-marketinškom praćenju su prijavljeni slučajevi povišenih vrednosti serumske koncentracije digoksina kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin. Neki pacijenti su pokazivali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina bi trebalo pratiti dokle god pacijent istovremeno dobija i klaritromicin. Zidovudin Istovremena oralna primena klaritromicin tableta i zidovudina kod HIV-inficiranih odraslih pacijenata može dovesti do smanjene ravnotežne koncentracije zidovudina. Pošto ova dva leka interaguju na nivou resorpcije, ovu interakciju je moguće u većoj meri izbeći primenom lekova u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne javlja kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju klaritromicin sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije verovatna kada se klaritromicin primenjuje kao intravenska infuzija. Fenitoin i Valproat Bilo je prijavljenih slučajeva interakcija CYP3A inhibitora, uključujući i klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu preko CYP3A (fenitoin i valproat). Merenje serumskih koncentracija je preporučljivo u slučaju primene ovih lekova sa klaritromicinom. Prijavljivani su slučajevi porasta serumskih koncentracija. Hidroksihlorohin i hlorohin Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primenjuju ove lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval usled potencijala da izazovu srčanu aritmiju i ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje. Opservacioni podaci su pokazali da je istovremena primena azitromicina sa hidroksihlorohinom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povezana sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrtnosti. Zbog potencijalna za sličan rizik i kod primene ostalih makrolida, kada se koriste u kombinaciji sa hidroksihlorohinom ili hlorohinom, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika pre propisivanja klaritromicin svim pacijentima koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin. Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i ima podataka o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) rezultira u dvostrukom povećanju izloženosti klaritromicinu i 70% sniženja izloženosti 14-OH-klaritromicinu, kao i sa 28% povećanja PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umerenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 ml/min), dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatininina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75% koristeći adekvatnu formulaciju. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo davati istovremeno sa inhibitorima proteaze. Blokatori kalcijumskih kanala Potreban je oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Zbog interakcije može doći do porasta koncentracija klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil, primećeni su slučajevi hipotenzije, bradiaritmije i laktatne acidoze. Itrakonazol I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, pa imaju obostrane interakcije. Klaritromicin može povećati nivo itrakonazola u plazmi, ali i itrakonazol može povećati nivo klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji primaju itrakonazol i klaritromicin istovremeno moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave produženih ili pojačanih farmakoloških efekata. Sakvinavir I sakvinavir i klaritromicin su supstrati i inhibitori CYP3A, i ima podataka o obostranim interakcijama. Prilikom istovremene primene klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i sakvinavira (meke želatinozne kapsule, 1200 mg triput dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca u ravnotežnoj koncentraciji vrednosti PIK i Cmax sakvinavira bile su 177% i 187% više nego one kada je primenjivan sam. Vrednosti PIK i Cmax klaritromicina su bile približno 40% više nego one kada je primenjivan sam. Nije potrebno podešavanje doza ukoliko se dva leka daju ograničeni vremenski period u kom su lekovi ispitivani. Zapažanja iz studije rađene sa mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti reprezentativna i za tvrde želatinozne kapsule sakvinavira. Zapažanja iz sakvinavir studija ne moraju biti reprezentativna za sakvinavir/ritonavir terapiju. Kada se sakvinavir primenjuje istovremeno sa ritonavirom, potrebno je razmotriti mogući efekat ritonavira na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).