klaritromicin i kolhicin

kolhicinom, tikagrelorom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti ako se uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama na ostalim izoenzimima sa citohromomom P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Elektrokardiograme treba pratiti radi pojave produženja QTc tokom istovremene primene klaritromicina sa ovim lekovima. Serumske koncentracije hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi hipoglikemije tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Stoga je potrebno praćenje koncentracije glukoze u krvi, tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Oralni hipoglikemici/Insulin Ukoliko se određeni hipoglikemici, kao što su nateglinid i repaglinid upotrebljavaju istovremeno sa klaritromicinom, može doći do hipoglikemije zbog inhibicije CYP3A enzima od strane klaritromicina. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg na svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih ispitanika. Ravnotežna koncentracija omeprazola u plazmi je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme eliminacije su povećani za, redom, 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja vrednost pH vrednosti tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se, barem delom, metaboliše putem CYP3A, i CYP3A može biti inhibiran pri istovremenoj upotrebi klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. Redukcija doze sildenafila, tadalafila i vardenafila se može razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p ≤0,05) porast koncentracije teofilina i karbamazepina u krvotoku kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Možda će biti potrebno da se razmotri smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina se odvija preko 2D6 izoforma citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, kod podgrupe populacije kojoj nedostaje CYP2D6, utvrđeno je da se metabolizam odvija putem CYP3A. Kod ove podgrupe populacije, inhibicija CYP3A dovodi do značajno većih serumskih koncentracija tolterodina. Smanjenje doze tolterodina može biti neophodno u prisustvu inhibitora CYP3A, kao što je klaritromicin kod populacije koji su slabi metabolizeri CYP2D6. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), PIK midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama i 7 puta nakon oralne primene. Istovremenu oralnu primenu midazolama i klaritromicina treba izbegavati. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se omogućilo prilagođavanje doze. Isti oprez je potrebno primeniti kod drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efektima na centralni nervni sistem (CNS) (npr., somnolencija i konfuzija) pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i triazolama. Predlaže se da se pacijenti prate radi povećanih farmakoloških efekata na CNS. Interakcije sa drugim lekovima Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter, P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibiraju CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primjenjuju zajedno, inhibicija Pgp i/ili CYP3A klaritromicinom može da dovede do povećane izloženosti kolhicinu. Pacijente treba pratiti kako bi se otkrili klinički znaci toksičnosti kolhicina (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana jer može doći do značajnog povećanja vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez kada se klaritromicin uzima istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju uzak terapijski opseg (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti prilagođavanje doze, i kada je moguće, treba pratiti koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A u serumu. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (ova lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima unutar citohrom P450 sistema uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom upotrebe klaritromicina sa ovim lekovima. Treba pratiti koncentracije hinidina i dizopiramida u serumu tokom terapije klaritromicinom. U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi hipoglikemije tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Stoga je potrebno praćenje koncentracije glukoze u krvi, tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida. Oralni hipoglikemici/Insulin Ukoliko se određeni hipoglikemici, kao što su nateglinid i repaglinid upotrebljavaju istovremeno sa klaritromicinom, može doći do hipoglikemije zbog inhibicije CYP3A enzima od strane klaritromicina. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (u dozi od 500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom ( dozi od 40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija omeprazola u plazmi je povećana (vrednosti Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije su povećane za 30%, 89% i 34%, redom), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost u želucu tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan samostalno i 5,7 kada je omeprazol primenjivan u kombinaciji sa klaritromicinom. Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs) Direktno delujući oralni antikoagulans dabigatran je supstrat za efluksni transporter P-gp (engl. efflux transporter). Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu putem CYP 3A4, i takođe su supstrati za P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4) Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremeno primenjenim klaritromicinom. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom verovatno bi dovela do povećenog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila treba razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blago, ali statistički značajno (p≤0,05) povećanje koncentracije teofilina i karbamazepina u cirkulaciji kada se bilo koji od ovih lekova istovremeno koristi sa klaritromicinom. Možda će biti potrebno da se razmotri smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina se odvija preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podskupu populacije koja nema CYP2D6, utvrđen je put metabolizma putem CYP3A izoforme. Kod ove podgrupe populacije, inhibicija CYP3A dovodi do značajno većih koncentracija tolterodina u serumu. Smanjenje doze tolterodina može biti neophodno u prisustvu inhibitora CYP3A, kao što je klaritromicin kod populacije koji su slabi metabolizeri CYP2D6. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (u dozi od 500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se omogućilo prilagođavanje doze. Oromukozalno primenjen midazolam će verovatno imati sličnije interakcije intravenski primenjenom midazolamu, nego kod oralno primenjenog leka. Isti oprez je potrebno primeniti kod drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) (npr. somnolencija i konfuzija) u toku istovremene primene klaritromicina i triazolama. Predlaže se da se pacijenti prate radi povećanih farmakoloških dejstava na CNS. Interakcije sa drugim lekovima Aminoglikozidi Oprez je neophodan prilikom istovremene primene klaritromicina i drugih ototoksičnih lekova, posebno aminoglikozida (videti odeljak 4.4) Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za efluksni transporter P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu. (videti odeljak 4.4).

Takođe je kontraindikovana istovremena primena klaritromicina sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Postoje postmarketinški izveštaji o toksičnosti kolhicina kada je primenjen istovremeno sa klaritromicinom i to posebno kod starijih pacijenata, od kojih su se neki javili kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod nekih od tih pacijenata prijavljeni su smrtni ishodi (videti odeljak 4.5). Istovremena upotreba klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednost šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskim vrednosti CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Postoje postmarketinški izveštaji toksičnosti kolhicina kada je primenjivan istovremeno sa klaritromicinom, posebno kod starijih pacijenata, od čega neki sa sa renalnom insuficijencijom. Kod nekih od ovih pacijenata prijavljeni su smrtni slučajevi (videti odeljak 4.5). Istovremena primena kolhicina i klaritromicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr.karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednost šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin: Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskom vrednosti CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat. Antiaritmici Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednosti šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/insulin Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi. Omeprazol Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom. Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Teofilin, karbamazepin Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze. Tolterodin Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskim vrednostima CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin. Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS. Druge interakcije Kolhicin Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinom i ranolazinom (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (videti odeljak 4.3). Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju druge lekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Za sledeće lekove ili grupe lekova se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban) atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin. Lekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450 su fenitoin, teofilin i valproat. Kortikosteroidi Neophodan je oprez prilikom istovremene upotrebe klaritromicina sa sistemskim i inhalacionim kortikosteroidima koji se primarno metabolišu putem CYP3A, zbog potencijalnog povećanja sistemske izloženosti kortikosteroidima. Ako dođe do istovremene upotrebe, pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih efekata sistemskih kortikosteroida Antiaritmici U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes prilikom istovremene primene klaritromicina sa hinidinom ili disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja QT intervala prilikom istovremene primene klaritromicina sa ovim lekovima. U slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom primenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti nivo šećera u krvi. Oralni hipoglikemici/Insulin Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih lekova, kao što su nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi. Omeprazol Kada su primenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati) i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne koncentracije omeprazola su bile povišene (Cmax, PIK0-24 i t1/2 povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrednost pH želudačne kiseline je bila 5,2 kada je primenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su primenjivani omeprazol i klaritromicin istovremeno. Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans, DOACs) Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4). Sildenafil, tadalafil i vardenafil Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena primena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti redukovanje doze sildenafila, tadalafila i vardenafula prilikom istovremene primene sa klaritromicinom. Teofilin i karbamazepin Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan (p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su primenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti redukciju doze. Tolterodin Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). U delu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primena CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin). Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam) Kada se midazolam primenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon njegove intravenske primene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primena midazolama, zbog zaobilaženja presistemske eliminacije leka, će verovatno rezultirati sličnim interakcijama, kao onim primećenim nakon intravenske, ali ne i oralne primene midazolama. Iste mere opreza bi trebalo primenitii prilikom primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među lekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a. Druge interakcije među lekovima Kolhicin Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primenjuju istovremeno, inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).