valproinska kiselina i karbamazepin

Uticaj drugih lekova na metabolizam valproata Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Uticaj drugih lekova na metabolizam valproata Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane primene ovih lekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom leka u plazmi.

Kada se valproat koristi istovremeno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim lekovima, uključujući kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćanje funkcionalnih testova jetre i smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih anomalija u vrednostima parametara za praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Lekovi ili supstance koje mogu povećati koncentracije aktivnog metabilita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi S obzirom na to da povišene koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih dejstava (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze karbamazepina treba prilagoditi i/ili meriti njegovu koncentraciju ukoliko se koristi istovremeno sa sledećim lekovima ili supstancama: Antiepileptici: kvetiapin, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromid, primidon, brivaracetam.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Mere opreza Karbamazepin se propisuje isključivo nakon pažljive procene koristi i rizika, a tokom terapije treba posebno nadzirati pacijente koji u anamnezi imaju oštećenje srca, jetre ili bubrega, neželjene hematološke reakcije na druge lekove, ili ukoliko je bilo prekida terapije karbamazepinom. Preporuka je da se rade kompletne analize urina i određivanje azotnih materija (urea) u krvi, kako na početku, tako i periodično tokom terapije. Hiponatremija Poznato je da se hiponatremija javlja pri upotrebi karbamazepina. Kod pacijenata sa već postojećim bubrežnim stanjima povezanim sa niskim natrijumom ili kod pacijenata lečenih istovremeno lekovima koji dovode do smanjenja natrijuma (npr. diuretici, lekovi kod neadekvatne ADH sekreciju), koncentraciju natrijuma u serumu treba odrediti pre započinjanja terapije karbamazepinom. Nakon toga, koncentraciju serumskog natrijuma treba meriti nakon otprilike dve nedelje, a zatim u mesečnim intervalima tokom prva tri meseca terapije, ili u skladu sa kliničkom potrebom. Ovi faktori rizika se posebno odnose na starije pacijente. U slučaju hiponatremije, ograničenje unosa vode je važna protivmera, ukoliko je klinički indikovano. Hipotireoidizam Karbamazepin može smanjiti koncentracije tireoidnih hormona u serumu indukcijom enzima, što zahteva povećanje doze supstitucione terapije kod pacijenata sa hipotireozom. Iz tog razloga, savetuje se praćenje tiroidne funkcije kako bi se podesila doza supstitucione terapije. Antiholinergički efekti Karbamazepin ima blagu antiholinergičku aktivnost; treba pažljivo pratiti stanje pacijenata sa povišenim intraokularnim pritiskom i urinarnom retencijom (videti odeljak 4.8). Psihijatrijski efekti Treba imati na umu da karbamazepin može aktivirati latentnu psihozu, a kod starijih pacijenata izazvati agitaciju ili konfuziju. Interakcije Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksid hidrolaze sa karbamazepinom može prouzrokovati neželjene reakcije (porast koncentracije karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Dozu leka treba prilagoditi i/ili pratiti vrednosti u plazmi. Istovremena primena CYP3A4 induktora sa karbamazepinom može smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi i njegovo terapijsko dejstvo, dok prekid primene CYP3A4 induktora može povećati njegovu koncentraciju u plazmi. Dozu karbamazepina bi trebalo prilagoditi. S obzirom na to da je karbamazepin potentan induktor CYP3A4 i drugih enzimskih sistema faze I i faze II u jetri, ovaj lek može doprineti smanjenju koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se dominantno metabolišu preko CYP3A4 indukcijom njihovog metabolizma (videti odeljak 4.5 - Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba upozoriti da istovremena upotreba karbamazepina sa hormonskim kontraceptivima može ovu vrstu kontracepcije da učini neefikasnom. U slučaju da se karbamazepin koristi u terapiji, preporučuju se drugačiji, nehormonski oblici kontracepcije (videti odeljke

Efekat karbamazepina na koncentracije u plazmi lekova koji se istovremeno koriste Karbamazepin može smanjiti koncentraciju u plazmi, smanjiti ili čak poništiti dejstvo pojedinih lekova. U skladu sa kliničkim odgovorom može biti potrebno podešavanje doze sledećih lekova: Analgetici, antiinflamatorni lekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofen) može prouzrokovati hepatotoksičnost), tramadol. Antibiotici: doksiciklin, rifabutin. Antikoagulantni lekovi: oralni antikoagulansi (npr. varfarin, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban). Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin). Antiemetici: aprepitant. Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Kako bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se podešavanje koncentracije fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL pre uključivanja karbamazepina u terapiju. Retko su prijavljeni slučajevi povišenih koncentracija mefenitoina u plazmi. Antimikotici: itrakonazol, vorikonazol. Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi. Antihelmintici: albendazol. Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus. Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon. Antiviralni lekovi: inhibitori proteaze za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir). Anksiolitici: alprazolam. Bronhodilatatori ili antiastmatici: teofilin. Kontraceptivni lekovi: hormonski kontraceptivi (razmotriti primenu drugih kontraceptivnih metoda). Kardiovaskularni lekovi: blokatori kalcijumskih kanala (iz grupe dihidropiridina) npr. felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin. Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon). Lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije: tadalafil. Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus. Lekovi za lečenje poremećaja tiroidne žlezde: levotiroksin. Druge interakcije lekova: lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesteron.

Kada se karbamazepin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, preporučuje se postepeno uvođenje leka, održavajući pri tome, ili korigujući, ako je potrebno, već postojeće doze primenjenih antiepileptika (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji mogu povećati koncentracije aktivnog metabolita karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi: S obzirom na to da povećane koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze karbamazepina treba prilagoditi i/ili pratiti njegovu koncentraciju u plazmi, ukoliko se primenjuje istovremeno sa sledećim lekovima: Loksapin, kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromid i brivaracetam.

Interakcije Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksi-hidrolaze sa karbamazepinom može prouzrokovati neželjene reakcije (povećanje koncentracije karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Dozu karbamazepina treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi. Istovremena primena CYP3A4 induktora sa karbamazepinom može smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi i njegovo terapijsko dejstvo, dok prekid primene CYP3A4 induktora može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi. Dozu karbamazepina bi trebalo prilagoditi. S obzirom na to da je karbamazepin potentan induktor CYP3A4 i drugih enzimskih sistema faze I i II u jetri, karbamazepin može doprineti smanjenju koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4, indukcijom njihovog metabolizma (videti odeljak 4.5.). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba upozoriti da istovremena upotreba karbamazepina sa hormonskim kontraceptivima može ovu vrstu kontracepcije da učini neefektivnom (videti odeljke 4.5 i 4.6). Preporučuje se upotreba alternativnih nehormonskih oblika kontracepcije tokom primene karbamazepina.

Karbamazepin može smanjiti koncentraciju u plazmi, umanjiti ili čak poništiti dejstvo pojedinih lekova. U skladu sa kliničkim odgovorom može biti potrebno prilagođavanje doze sledećih lekova: Analgetici, antiinflamatorni lekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofena) može biti povezana sa hepatotoksičnošću), fenazon (antipirin), tramadol; Antibiotici: doksiciklin, rifabutin; Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (npr. varfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban); Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, aminotriptilin, nortriptilin, klomipramin); Antiemetici: aprepitant; Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Da bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagođavanje koncentracije fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL pre uključivanja karbamazepina u terapiju. Retko su prijavljeni slučajevi povećanih koncentracija mefenitoina u plazmi. Antimikotici: itrakonazol, vorikonazol. Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi. Anthelmintici: prazikvantel, albendazol; Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus; Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon; Antivirotici: inhibitori proteaze za terapiju infekcije izazvane HIV-om (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir); Anksiolitici: alprazolam, midazolam; Bronhodilatatori ili antiastmatici: teofilin; Kontraceptivi: hormonski kontraceptivi (razmotriti primenu drugih kontraceptivnih metoda); Kardiovaskularni lekovi: digoksin, blokatori kalcijumskih kanala (iz grupe dihidropiridina) npr. felodipin, zatim simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin; Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon); Lekovi za terapiju erektilne disfunkcije: tadalafil; Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus; Lekovi za terapiju poremećaja tireoidne žlezde: levotiroksin; Ostale interakcije lekova: lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesterone (gestrinon, tibolon, toremifen). Zapaženo je da koncentracije fenitoina u plazmi mogu biti i povećane i smanjene u prisustvu karbamazepina, a u retkim slučajevima je prijavljena povećana koncentracija mefenitoina u plazmi.

Kad god je moguće, antiepileptike treba propisivati kao monoterapiju, ali i ukoliko se koristi kao politerapija, preporučuje se isti režim postepenog povećanja doze (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi S obzirom na to da povišene koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi mogu dovesti do neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, sanjivost, ataksija, diplopija), dozu leka Tegretol bi trebalo prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi pri istovremenoj primeni u nastavku opisanih lekova: Loksapin, kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid i valpromid.