izavukonazol i pioglitazon

pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi; treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg dva puta dnevno) je kontraindikovana, jer ritonavir primenjen u velikim dozama može indukovati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3). Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim lekovima Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP3A4/5 Izavukonazol je umereni CYP3A4/5 inhibitor; istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4/5 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2B6 Izavukonazol je slab CYP2B6 induktor; istovremena primena izavukonazola može dovesti do smanjenja koncentracija CYP2B6 supstrata u plazmi. Lekovi koji se transportuju pomoću P-gp u crevima Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena primena izavukonazola može dovesti do povećanja koncentracija P-gp supstrata u plazmi. Lekovi koji se transportuju pomoću BCRP Izavukonazol je inhibitor proteina BCRP in vitro, te može doći do povećanja koncentracija BCRP supstrata u plazmi. Savetuje se oprez kad se izavukonazol primenjuje istovremeno sa BCRP supstratima. Lekovi koji se izlučuju putem bubrega pomoću transportnih proteina Izavukonazol je slab inhibitor transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2). Istovremena primena izavukonazola sa OCT2 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Supstrati uridin difosfat-glukuronoziltransferaza (UGT) Izavukonazol je slab UGT inhibitor. Istovremena primena izavukonazola sa UGT supstratima može dovesti do blagog povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Tabela interakcija Interakcije između izavukonazola i istovremeno primenjenih lekova navedene su u tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, a smanjenje sa „↓“) i poređane su prema terapijskoj grupi. Ako nije drugačije navedeno, studije opisane u tabeli 1 sprovedene su primenom preporučene doze izavukonazola. Tabela 1 Interakcije Istovremeno primenjen lek prema terapijskoj oblasti Uticaj na koncentracije leka/ geometrijska srednja vrednost promena (%) PIK, Cmax (mehanizam interakcije) Preporuke po pitanju istovremene primene Antikonvulzivi Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (snažni CYP3A4/5 induktori) Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola (indukcija CYP3A karbamazepinom, fenitoinom i barbituratima sa dugim dejstvom, kao što je fenobarbital). Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i karbamazepina, fenitoina i barbiturata sa dugim dejstvom, kao što je fenobarbital. Antibakterijski lekovi Rifampicin (snažan CYP3A4/5 induktor) Izavukonazol: PIKtau : ↓ 90% Cmax : ↓ 75% (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifampicina. Rifabutin (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifabutina. Nafcilin (umeren CY3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i nafcilina. Klaritromicin (snažan CYP3A4/5 inhibitor) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Antimikotici Ketokonazol (snažan CYP3A4/5 inhibitor) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (inhibicija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i ketokonazola. Biljni lekovi Kantarion (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i kantariona. Imunosupresivi Ciklosporin, sirolimus, takrolimus (CYP3A4/5 supstrati) Ciklosporin: PIKinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: PIKinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Takrolimus: PIKinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (inhibicija CYP3A4) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: praćenje koncentracije u plazmi i po potrebi odgovarajuće prilagođavanje doze. Mikofenolat mofetil (MMF) (UGT supstrat) Mikofenolna kiselina (MPA, aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (inhibicija UGT) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. MMF: Preporučuje se praćenje toksičnosti koja je povezana sa MPA. Prednizon (CYP3A4 supstrat) Prednizolon (aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 8% Cmax: ↓4% (inhibicija CYP3A4) Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. Opioidi Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil) (CYP3A4/5 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija opijata sa kratkotrajnim delovanjem. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil): pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Metadon (CYP3A4/5, 2B6 i 2C9 supstrat) S-metadon (neaktivni izomer opijata): PIKinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 40% smanjenje u terminalnom poluvremenu R-metadon (aktivni izomer opijata): PIKinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (indukcija CYP2B6) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metadon: nije potrebno prilagođavanje doze. Antikancerski lekovi Vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin) (P-gp supstrati) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija vinka alkaloida. (inhibicija P-gp) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Vinka alkaloidi: pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Ciklofosfamid (CYP2B6 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija ciklofosfamida. (indukcija CYP2B6) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ciklofosfamid: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci nedovoljne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. Metotreksat (BCRP, OAT1, OAT3 supstrat) Metotreksat: PIKinf: ↓3% Cmax: ↓11% 7-hidroksimetabolit: PIKinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (mehanizam je nepoznat) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metotreksat: Nije potrebno prilagođavanje doze. Drugi antikancerski lekovi (daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (BCRP supstrati) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija daunorubicina, doksorubicina, imatiniba, irinotekana, lapatiniba, mitoksantrona i topotekana. (inhibicija BCRP) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron ili topotekan: pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Antiemetici Aprepitant (slab CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. Antidijabetici Metformin (OCT1, OCT2 i MATE1 supstrat) Metformin: PIKinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (inhibicija OCT2) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metformin: može biti potrebno smanjenje doze. Repaglinid (CYP2C8 i OATP1B1 supstrat) Repaglinid: PIKinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Repaglinid: nije potrebno prilagođavanje doze. Antikoagulansi Dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija dabigatran eteksilata. (inhibicija P-gp) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Dabigatran eteksilat ima malu terapijsku širinu i zahteva praćenje i po potrebi smanjenje doze. Varfarin (CYP2C9 supstrat) S-varfarin PIKinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-varfarin PIKinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Varfarin: nije potrebno prilagođavanje doze. Antiretroviralni lekovi Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (snažani CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) Lopinavir: PIKtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: PIKtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (mehanizam je nepoznat) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Lopinavir/ritonavir: nije neophodno prilagođavanje doze lopinavira 400 mg/ritonavira 100 mg koji se primenjuje na svakih 12 sati, ali je neophodno pažljivo praćenje pojave znakova nedovoljne antivirusne efikasnosti. Ritonavir (u dozama > 200 mg na svakih 12 sati) (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Ritonavir primenjen u velikim dozama može da dovede do znatnog smanjenja koncentracije izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i velikih doza ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati). Efavirenz (umereni CYP3A4/5 induktor i CYP2B6 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija efavirenza. (indukcija CYP2B6) Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i efavirenza. Etravirin (umeren CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i etravirina. Indinavir (snažan CYP3A4/5 inhibitor i supstrat) Indinavir:b) PIKinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (mehanizam je nepoznat) Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Indinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci nedovoljne antivirusne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. Sakvinavir (snažan CYP3A4 inhibitor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja (inhibicija CYP3A4) koncentracija sakvinavira. Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Sakvinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Drugi inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir) (snažni ili umereni CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja koncentracija inhibitora proteaze. (inhibicija CYP3A4) Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Inhibitori proteaze: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Drugi NNRTI (npr. nevirapin) (CYP3A4/5 i 2B6 induktori i supstrati) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (indukcija CYP2B6 izavukonazolom) ili povećanja koncentracija NNRTI. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. NNRTI: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Antacidi Ezomeprazol (CYP2C19 supstrat i gastrični pH ) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ezomeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. Omeprazol (CYP2C19 supstrat i gastrični pH ) Omeprazol: PIKinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Omeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. Lekovi za smanjenje koncentracije lipida Atorvastatin i drugi statini (CYP3A4 supstrati, npr. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (CYP3A4/5 i/ili BCRP supstrati) Atorvastatin: PIKinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Drugi statini nisu ispitivani. Može doći do povećanja koncentracija statina. (inhibicija CYP3A4/5 ili BCRP) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Na osnovu rezultata za atorvastatin, nije potrebno prilagođavanje doze statina. Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija uobičajenih za statine. Pioglitazon (slab CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik.

CYP3A4/5 induktori Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi. Treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.5).

pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi; treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (> 200 mg dva puta dnevno) je kontraindikovana, jer ritonavir primenjen u velikim dozama može indukovati CYP3A4/5 i smanjiti koncentracije izavukonazola u plazmi (videti odeljak 4.3). Mogući uticaj izavukonazola na izloženost drugim lekovima Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP3A4/5 Izavukonazol je umereni CYP3A4/5 inhibitor; istovremena primena izavukonazola sa CYP3A4/5 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2B6 Izavukonazol je slab CYP2B6 induktor; istovremena primena izavukonazola može dovesti do smanjenja koncentracija CYP2B6 supstrata u plazmi. Lekovi koji se transportuju pomoću P-gp u crevima Izavukonazol je slab inhibitor P-glikoproteina (P-gp); istovremena primena izavukonazola može dovesti do povećanja koncentracija P-gp supstrata u plazmi. Lekovi koji se transportuju pomoću BCRP Izavukonazol je inhibitor proteina BCRP in vitro, te može doći do povećanja koncentracija BCRP supstrata u plazmi. Savetuje se oprez kad se izavukonazol primenjuje istovremeno sa BCRP supstratima. Lekovi koji se izlučuju putem bubrega pomoću transportnih proteina Izavukonazol je slab inhibitor transportera organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2). Istovremena primena izavukonazola sa OCT2 supstratima može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Supstrati uridin difosfat-glukuronoziltransferaza (UGT) Izavukonazol je slab UGT inhibitor. Istovremena primena izavukonazola sa UGT supstratima može dovesti do blagog povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Tabela interakcija Interakcije između izavukonazola i istovremeno primenjenih lekova navedene su u tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, a smanjenje sa „↓“) i poređane su prema terapijskoj grupi. Ako nije drugačije navedeno, studije opisane u tabeli 1 sprovedene su primenom preporučene doze izavukonazola. Tabela 1 Interakcije Istovremeno primenjen lek prema terapijskoj oblasti Uticaj na koncentracije leka/ geometrijska srednja vrednost promena (%) PIK, Cmax (mehanizam interakcije) Preporuke po pitanju istovremene primene Antikonvulzivi Karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (snažni CYP3A4/5 induktori) Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola (indukcija CYP3A karbamazepinom, fenitoinom i barbituratima sa dugim dejstvom, kao što je fenobarbital). Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i karbamazepina, fenitoina i barbiturata sa dugim dejstvom, kao što je fenobarbital. Antibakterijski lekovi Rifampicin (snažan CYP3A4/5 induktor) Izavukonazol: PIKtau : ↓ 90% Cmax : ↓ 75% (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifampicina. Rifabutin (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i rifabutina. Nafcilin (umeren CY3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i nafcilina. Klaritromicin (snažan CYP3A4/5 inhibitor) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Antimikotici Ketokonazol (snažan CYP3A4/5 inhibitor) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (inhibicija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i ketokonazola. Biljni lekovi Kantarion (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i kantariona. Imunosupresivi Ciklosporin, sirolimus, takrolimus (CYP3A4/5 supstrati) Ciklosporin: PIKinf: ↑ 29% Cmax: ↑6% Sirolimus: PIKinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Takrolimus: PIKinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (inhibicija CYP3A4) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: praćenje koncentracije u plazmi i po potrebi odgovarajuće prilagođavanje doze. Mikofenolat mofetil (MMF) (UGT supstrat) Mikofenolna kiselina (MPA, aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (inhibicija UGT) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. MMF: Preporučuje se praćenje toksičnosti koja je povezana sa MPA. Prednizon (CYP3A4 supstrat) Prednizolon (aktivni metabolit): PIKinf: ↑ 8% Cmax: ↓4% (inhibicija CYP3A4) Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. Opioidi Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil) (CYP3A4/5 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija opijata sa kratkotrajnim delovanjem. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Opijati sa kratkotrajnim delovanjem (alfentanil, fentanil): pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Metadon (CYP3A4/5, 2B6 i 2C9 supstrat) S-metadon (neaktivni izomer opijata): PIKinf: ↓35% Cmax: ↑ 1% 40% smanjenje u terminalnom poluvremenu R-metadon (aktivni izomer opijata): PIKinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (indukcija CYP2B6) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metadon: nije potrebno prilagođavanje doze. Antikancerski lekovi Vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin) (P-gp supstrati) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija vinka alkaloida. (inhibicija P-gp) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Vinka alkaloidi: pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Ciklofosfamid (CYP2B6 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija ciklofosfamida. (indukcija CYP2B6) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ciklofosfamid: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci nedovoljne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. Metotreksat (BCRP, OAT1, OAT3 supstrat) Metotreksat: PIKinf: ↓3% Cmax: ↓11% 7-hidroksimetabolit: PIKinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (mehanizam je nepoznat) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metotreksat: Nije potrebno prilagođavanje doze. Drugi antikancerski lekovi (daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (BCRP supstrati) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija daunorubicina, doksorubicina, imatiniba, irinotekana, lapatiniba, mitoksantrona i topotekana. (inhibicija BCRP) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron ili topotekan: pažljivo praćenje pojave toksičnosti leka i smanjenje doze po potrebi. Antiemetici Aprepitant (slab CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik. Antidijabetici Metformin (OCT1, OCT2 i MATE1 supstrat) Metformin: PIKinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (inhibicija OCT2) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Metformin: može biti potrebno smanjenje doze. Repaglinid (CYP2C8 i OATP1B1 supstrat) Repaglinid: PIKinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Repaglinid: nije potrebno prilagođavanje doze. Antikoagulansi Dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) Nije ispitivano. Može doći do povećanja koncentracija dabigatran eteksilata. (inhibicija P-gp) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Dabigatran eteksilat ima malu terapijsku širinu i zahteva praćenje i po potrebi smanjenje doze. Varfarin (CYP2C9 supstrat) S-varfarin PIKinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-varfarin PIKinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Varfarin: nije potrebno prilagođavanje doze. Antiretroviralni lekovi Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (snažani CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) Lopinavir: PIKtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: PIKtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (mehanizam je nepoznat) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Lopinavir/ritonavir: nije neophodno prilagođavanje doze lopinavira 400 mg/ritonavira 100 mg koji se primenjuje na svakih 12 sati, ali je neophodno pažljivo praćenje pojave znakova nedovoljne antivirusne efikasnosti. Ritonavir (u dozama > 200 mg na svakih 12 sati) (snažan CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Ritonavir primenjen u velikim dozama može da dovede do znatnog smanjenja koncentracije izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i velikih doza ritonavira (> 200 mg na svakih 12 sati). Efavirenz (umereni CYP3A4/5 induktor i CYP2B6 supstrat) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija efavirenza. (indukcija CYP2B6) Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i efavirenza. Etravirin (umeren CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do značajnog smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Kontraindikovana je istovremena primena izavukonazola i etravirina. Indinavir (snažan CYP3A4/5 inhibitor i supstrat) Indinavir:b) PIKinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (mehanizam je nepoznat) Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Indinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci nedovoljne antivirusne efikasnosti i povećanje doze po potrebi. Sakvinavir (snažan CYP3A4 inhibitor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja (inhibicija CYP3A4) koncentracija sakvinavira. Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Savetuje se oprez jer može doći do pogoršanja neželjenih reakcija na lek. Sakvinavir: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Drugi inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir) (snažni ili umereni CYP3A4/5 inhibitori i supstrati) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (kao što je uočeno kod lopinavira/ritonavira) ili povećanja koncentracija inhibitora proteaze. (inhibicija CYP3A4) Može doći do povećanja koncentracija izavukonazola. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Inhibitori proteaze: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Drugi NNRTI (npr. nevirapin) (CYP3A4/5 i 2B6 induktori i supstrati) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja (indukcija CYP2B6 izavukonazolom) ili povećanja koncentracija NNRTI. (inhibicija CYP3A4/5) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. NNRTI: pažljivo praćenje kako bi se uočili znaci pojave toksičnosti leka i/ili nedovoljne antivirusne efikasnosti i prilagođavanje doze po potrebi. Antacidi Ezomeprazol (CYP2C19 supstrat i gastrični pH ) Izavukonazol: PIKtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Ezomeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. Omeprazol (CYP2C19 supstrat i gastrični pH ) Omeprazol: PIKinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Omeprazol: nije potrebno prilagođavanje doze. Lekovi za smanjenje koncentracije lipida Atorvastatin i drugi statini (CYP3A4 supstrati, npr. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (CYP3A4/5 i/ili BCRP supstrati) Atorvastatin: PIKinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Drugi statini nisu ispitivani. Može doći do povećanja koncentracija statina. (inhibicija CYP3A4/5 ili BCRP) Nije neophodno prilagođavanje doze izavukonazola. Na osnovu rezultata za atorvastatin, nije potrebno prilagođavanje doze statina. Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija uobičajenih za statine. Pioglitazon (slab CYP3A4/5 induktor) Nije ispitivano. Može doći do smanjenja koncentracija izavukonazola. (indukcija CYP3A4/5) Treba izbegavati istovremenu primenu, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik.

Istovremena primena sa slabim CYP3A4/5 induktorima, kao što su aprepitant, prednizon i pioglitazon, može dovesti do blagog do umerenog smanjenja koncentracije izavukonazola u plazmi; treba izbegavati istovremenu primenu sa slabim CYP3A4/5 induktorima, osim ukoliko se smatra da potencijalna korist nadmašuje rizik (videti odeljak 4.4).