infliksimab i metotreksat

Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Ne preporučuje se primena infliksimaba u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Lečenje lekom REMSIMA uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek REMSIMA treba primenjivati intravenski. Infuziju leka REMSIMA treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek REMSIMA treba dati Uputstvo za lek i Karticu - podsetnik za pacijenta. U toku lečenja lekom REMSIMA, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.

Terapija lekom Remicade mora da se uvodi i primenjuje pod kontrolom lekara koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek Remicade treba primeniti intravenski. Infuziju leka Remicade treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici, koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek Remicade treba dati Uputstvo za lek i karticu sa podsetnikom za pacijenta. U toku lečenja lekom Remicade, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteroidima i imunosupresivima.

Lečenje lekom Remsima uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju indikacija za koje je lek Remsima indikovan. Pacijentima koji primaju lek Remsima treba dati Uputstvo za lek i Karticu sa podsetnikom za pacijenta. Uputstvo za primenu možete pronaći u Uputstvu za lek. Za dalje injekcije i nakon odgovarajuće obuke o tehnici potkožne primene, pacijenti mogu samostalno da primene lek Remsimu ukoliko njihov lekar odluči da je to prikladno i sa lekarskim kontrolama po potrebi. Neophodno je proceniti sposobnost pojedinih pacijenata za nezavisnu supkutanu primenu kod kuće, a pacijente treba upozoriti da obaveste svog lekara pre nego što daju sledeću dozu ukoliko primete simptome alergijske reakcije. Pacijenti treba odmah da potraže lekarsku pomoć ako razviju simptome ozbiljnih alergijskih reakcija (videti odeljak 4.4). Tokom lečenja lekom Remsima, konkomitantna terapija treba da bude optimalno prilagođena drugim lekovima, kao što su kortikosteroidi i imunosupresivi.

infekcije gornjeg dela respiratornog trakta koje su se javile kod 25,3% pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata u kontrolnoj grupi. Najozbiljnija neželjena dejstva vezana za upotrebu TNF blokatora, koja su prijavljivana za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4). Tabelarni prikaz neželjenih dejstava Tabela 1 prikazuje neželjena dejstva na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjena dejstva prijavljena posle stavljanja leka u promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), retko (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena od težih prema lakšim. Tabela 1 Neželjene reakcije u kliničkim studijama i posle stavljanja leka u promet Infekcije i infestacije Veoma često: Virusna infekcija (npr.grip, infekcija virusom herpesa). Često: Bakterijske infekcije (npr. sepsa, celulitis, apsces). Povremeno: Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr.kandidijaza, onihomikoza). Retko: Nepoznato: Meningitis, oportunističke infekcije (kao što su invazivne gljivične infekcije [pneumocistoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza, kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske infekcije [atipične mikobakterijske, listerioza, salmoneloza] i virusne infekcije [citomegalovirus]), infekcije parazitima, reaktivacija hepatitisa B. Probojna infekcija uzrokovana vakcinom (nakon in utero izlaganja infliksimabu)* Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Retko: Limfom, ne-Hočkinov limfom, Hočkinova bolest, leukemija, melanom, kancer cerviksa Nepoznato: Hepatosplenični T-celularni limfom (prvenstveno kod adolescenata i mlađih odraslih muških pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom), karcinom Merkelovih ćelija, Kapošijev sarkom. Poremećaji krvi i limfnog sistema Često: Neutropenija, leukopenija, anemija, limfadenopatija. Povremeno: Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. Retko: Agranulocitoza (uključujući novorođenčad koja su in utero bila izložena infliksimabu), trombotična trombocitopenična purpura, pancitopenija, hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična purpura. Poremećaji imunskog sistema Često: Alergijski respiratorni simptom. Povremeno: Retko: Anafilaktička reakcija, sindrom sličan lupusu, serumska bolest ili reakcije nalik serumskoj bolesti. Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija nalik na sarkoidozu Psihijatrijski poremećaji Često: Depresija, nesanica. Povremeno: Amnezija, agitacija, stanje konfuzije, pospanost, nervoza. Retko: Apatija. Poremećaji nervnog sistema Veoma često: Glavobolja. Često: Vrtoglavica, nesvestica, hipoestezija, parestezija. Povremeno: Konvulzije, neuropatija. Retko: Nepoznato: Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema (bolest nalik multiploj sklerozi i optički neuritis), demijelinizirajući poremećaji perifernog nervnog sistema (kao što su Guillain-Barre-ov sindrom, hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija i multifokalna motorička neuropatija). Cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani sa infuzijom Poremećaji oka Često: Konjuktivitis. Povremeno: Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. Retko: Endoftalmitis. Nepoznato: Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata posle infuzije. Kardiološki poremećaji Često: Tahikardija, palpitacije. Povremeno Srčana insuficijencija (novonastala ili pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, bradikardija. Retko: Cijanoza, perikardijalna efuzija. Nepoznato: Ishemija miokarda/infarkt miokarda Vaskularni poremećaji Često: Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, naleti vrućine, crvenila. Povremeno: Periferna ishemija, tromboflebitis, hematom. Retko: Cirkulatorna insuficijencija, petehije, vazospazam. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često: Infekcija gornjeg respiratornog trakta, sinuzitis. Često: Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. bronhitis, pneumonija), dispneja, epistaksa. Povremeno: Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, pleuralna efuzija. Retko: Intersticijalna bolest pluća (uključujući bolest koja brzo napreduje, fibrozu pluća i pneumonitis). Gastrointestinalni poremećaji Veoma često: Bol u stomaku, mučnina. Često: Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, dispepsija, gastroezofagealni refluks, konstipacija. Povremeno: Perforacija creva, stenoza creva, divertikulitis, pankreatitis, heilitis. Hepatobilijarni poremećaji Često: Oštećenje funkcije jetre, povećane vrednosti transaminaza. Povremeno: Hepatitis, hepatocelularna oštećenja, holecistitis. Retko: Autoimunski hepatitis, žutica. Nepoznato: Insuficijencija jetre. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: Novonastala psorijaza ili pogoršanje postojeće uključujući pustularnu psorijazu (primarno dlanova i tabana), urtikarija, osip, pruritus, hiperhidroza, suva koža, gljivični dermatitis, ekcem, alopecija. Povremeno: Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, papilomi na koži, hiperkeratoza, poremećaj pigmentacije kože. Retko: Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, furunkuloza, linearna IgA bulozna dermatoza (LABD), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidne reakcije Nepoznato: Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Često: Artralgija, mijalgija, bol u leđima. Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Često: Infekcija urinarnog trakta. Povremeno: Pijelonefritis. Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno: Vaginitis. Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često: Reakcije vezane za infuziju, bol. Često: Bolovi u grudima, zamor, povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene injekcije, drhtavica, edem Povremeno: Poremećaj u zarastanju rana. Retko: Granulomatozna lezija. Ispitivanja Povremeno: Pozitivan nalaz na autoantitela. Retko: Odstupanje od normalnih vrednosti faktora komplementa. *uključujući tuberkulozu izazvanu bovinim tipom bacila (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4 Opis odabranih neželjenih reakcija Reakcije vezane za infuziju Reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije ili jedan sat posle infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinske terapije. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena reakcija vezana za infuziju u uvodnom periodu do 6 nedelja, njih 27% je imalo reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali reakciju vezanu za infuziju u uvodnom periodu lečenja, 9% je imalo reakciju vezanu za infuziju u toku terapije održavanja. U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane tokom 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne reakcije na infuziju trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su bili na terapiji infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata. U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom. Posle stavljanja leka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, kao i konvulzije koje su se dovodile u vezu sa primenom infliksimaba (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata posle primanja infuzije infliksimaba. Prijavljeni su i događaji (neki sa smrtnim ishodom) ishemije miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba. Reakcije na infuziju posle ponovne primene infliksimaba Sprovedena je klinička studija kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom kako bi se procenili efikasnost i bezbednost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima terapije infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) posle ponovne pojave bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali terapiju imunosupresivima. U grupi u kojoj je ponovljena uvodna šema terapije, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u drugoj nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima terapije kretao se od 35 do 231 dana. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuno povlačenje znakova i simptoma. Reakcije kasne preosetljivosti U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi terapije. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom telesnom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja. Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida primene infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4). U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%. Imunogenost Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju. U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu početno primali metotreksat). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost"). Infekcije Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4). Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije (engl. adverse drug reaction, ADR) zabeležene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3% pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom TNF blokatora koje su zabeležene pri primeni leka Remicade, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus / sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4). Tabelarni prikaz neželjenih dejstava Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥1/1000 do < 1/100), retka (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajuče ozbiljnosti. Tabela 1 Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz iskustva nakon stavljanja u promet Infekcije i infestacije Veoma česte: Virusna infekcija (npr. grip, infekcija virusom herpesa). Česte: Bakterijske infekcije (npr. sepsa, celulitis, apsces). Povremene: Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr. kandidijaza, onihomikoza). Retke: Meningitis, oportunističke infekcije (kao što su invazivne gljivične infekcije [pneumocistoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza, kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske infekcije [atipične mikobakterijske, listerioza, salmoneloza], i virusne infekcije [citomegalovirus]), infekcije parazitima, reaktivacija hepatitisa B. Nepoznate: Probojne infekcije uzrokovane vakcinama (nakon in utero izlaganja infliksimabu)*. Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Retke: Limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinova bolest, leukemija, melanom, rak grlića materice. Nepoznate: Hepatosplenični T-celularni limfom (prvenstveno kod adolescenata i mladih odraslih muškaraca koji imaju Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), karcinom Merkelovih ćelija, Kapošijev sarkom Poremećaji krvi i limfnog sistema Česte: Neutropenija, leukopenija, anemija, limfadenopatija. Povremene: Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. Retke: Agranulocitoza (uključujući novorođenčad in utero izloženu infliksimabu), trombotična trombocitopenična purpura, pancitopenija, hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična purpura. Poremećaji imunskog sistema Česte: Alergijske reakcije respiratornog sistema. Povremene: Retke: Anafilaktička reakcija, sindrom sličan lupusu, serumska bolest ili reakcije nalik serumskoj bolest. Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija nalik na sarkoidozu Poremećaji metabolizma i ishrane Povremene: Dislipidemija Psihijatrijski poremećaji Česte: Depresija, nesanica. Povremene: Amnezija, agitiranost, stanje konfuzije, pospanost, nervoza. Retke: Apatija. Poremećaji nervnog sistema Veoma česte: Glavobolja. Česte: Vertigo, vrtoglavica, hipoestezija, paraestezija. Povremene: Konvulzije, neuropatija. Retke: Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema (bolest nalik multiploj sklerozi i optički neuritis), periferni demijelinizirajući poremećaji (kao što su Guillain-Barreov sindrom, hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija i multifokalna motorička neuropatija). Nepoznate: Cerebrovaskularni događaji vremenski usko povezani sa infuzijom. Poremećaji oka Česte: Konjunktivitis. Povremene: Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. Retke: Endoftalmitis. Nepoznate: Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata posle infuzije. Kardiološki poremećaji Česte: Tahikardija, palpitacije. Povremene: Srčana insuficijencija (novonastala ili pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, bradikardija. Retke: Cijanoza, perikardijalna efuzija. Nepoznate: Ishemija miokarda/infarkt miokarda. Vaskularni poremećaji Česte: Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, naleti vrućine, crvenilo praćeno osećajem vrućine. Povremene: Periferna ishemija, tromboflebitis, hematom. Retke: Cirkulatorna insuficijencija, petehijalno krvarenje, vazospazam. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma česte: Infekcija gornjeg respiratornog trakta, sinuzitis. Česte: Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. bronhitis, pneumonija), dispneja, epistaksa. Povremene: Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, pleuralna efuzija. Retke: Intersticijalna bolest pluća (uključujući bolest koja brzo napreduje, fibrozu pluća i pneumonitis). Gastrointestinalni poremećaji Veoma česte: Bol u stomaku, mučnina. Česte: Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, dispepsija, gastroezofagealni refluks, konstipacija. Povremene: Perforacija creva, stenoza creva, divertikulitis, pankreatitis, heilitis. Hepatobilijarni poremećaji Česte: Poremećena funkcija jetre, povećane vrednosti transaminaze. Povremene: Hepatitis, hepatocelularno oštećenje, holecistitis. Retke: Autoimuni hepatitis, žutica. Nepoznate: Oštećenje jetre. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Česte: Novonastala ili pogoršanje postojeće psorijaze, uključujući pustularnu psorijazu (primarno dlanova i tabana), urtikarija, osip, pruritus, hiperhidroza, suva koža, gljivični dermatitis, ekcem, alopecija. Povremene: Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, papilomi na koži, hiperkeratoza, poremećaj pigmentacije kože. Retke: Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, furunkuloza, linearna IgA bulozna dermatoza (LABD), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidne reakcije. Nepoznate: Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Česte: Artralgija, mijalgija, bolovi u leđima. Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Česte: Infekcija urinarnog trakta. Povremene: Pijelonefritis. Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremene: Vaginitis. Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma česte: Reakcije vezane za infuziju, bol. Česte: Bolovi u grudima, zamor, povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene injekcije, jeza, edem Povremene: Poremećaj u zarastanju rana. Retke: Granulomatozne lezije. Ispitivanja: Povremene: Pozitivan nalaz na autoantitela, povećanje telesne mase1. Retke: Odstupanje od normalne vrednosti faktora komplementa. *uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4. 1U 12. mesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod odraslih za sve indikacije, medijana povećanja telesne mase je bila 3,50 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo. Medijana povećanja telesne mase za indikacije za inflamatorne bolesti creva bila je 4,14 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo, a medijana povećanja telesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo. Opis odabranih neželjenih reakcija Neželjene reakcije vezane za infuziju Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku primene infuzije ili 1 sat posle primene. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog lečenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena neželjena reakcija vezana za infuziju u indukcionom periodu, u trajanju od 6 nedelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u indukcionom periodu, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane u toku 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje primene narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su lečeni infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa Kronovom bolešču (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA, i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom. U iskustvu nakon stavljanja leka u promet, slučajevi reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, i konvulzije bili su povezani sa primenom leka Remicade (videti odeljak 4.4). Takođe su prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida u toku infuzije ili u intervalu od 2 sata nakon primene leka Remicade. Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski blisko povezani sa infuzijom inflikismaba. Prijavljeni su takođe cerebrovaskularni događaji vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba. Reakcije na infuziju nakon ponovne primene leka Remicade Klinička studija sprovedana kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom koncipirana je da se proceni efikasnost i bezbednost dugoročne terapije održavanja u odnosu na ponovnu terapiju indukcionim režimom lekom Remicade (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) nakon pogoršanja bolesti. Pacijenti nisu primali istovremenu terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su ponovo lečeni, 4% (8/219) pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju u odnosu na < 1% (1/222) kod terapije održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u 2. nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovne indukcije bio je između 35-231 dana. Simptomi su uključivali ali nisu bili ograničeni na: dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima, terapija lekom Remicade je prekinuta i/ili je data druga terapija uz potpuni nestanak znakova i simptoma. Reakcije kasne preosetljivosti U kliničkim studijama, reakcije kasne preosetljivosti su povremene i javile su se nakon intervala bez primene leka Remicade kraćeg od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi lečenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja. Nema dovoljno podataka o incidenci odloženih reakcija preosetljivosti nakon intervala bez primene leka Remicade dužeg od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4). U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivala ponovljena primena infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%. Imunogenost Kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela na infliksimab postoji veća verovatnoća (približno 2-3 puta) da dobiju reakcije vezane za infuziju. Čini se da istovremena upotreba lekova za imunosupresiju smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju. U kliničkim studijama sa pojedinačnim i višestrukim dozama infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju, i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali preporučenu ponavljanu terapiju metotreksatom, kod 8% pacijenata su se razvila antitela na infliksimab. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Učestalost pojave antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata kod kojih se razvio veliki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, kod približno 28% njih su se razvila antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost"). Infekcije Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne, i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata koji su primali lek Remicade. Neke od tih infekcija su rezultirale smrtnim ishodom; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama, 36% pacijenata koji su primali infliksimab bili su lečeni zbog infekcija u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4). Nakon stavljanja leka u promet infekcije su bile najčešće spontano prijavljene ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima su imale smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije (engl. adverse drug reaction, ADR) zabeležene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3% pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa upotrebom TNF blokatora, koja su prijavljivana za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4). Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Remsima kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom (procenjuje se u grupi od 168 pacijenata lečenih infliksimabom supkutano i 175 pacijenata lečenih intravenskom infuzijom), u pacijenata sa aktivnom Kronom bolešću (procenjuje se u grupi od 297 pacijenata lečenih infliksimabom supkutano, 38 pacijenata lečenih infliksimabom intravenski i 105 pacijenata koju su primali placebo) i kod pacijenata sa aktivnim ulcerativnim kolitisom (procenjuje se u grupi od 334 pacijenata lečenih sa infliksimabom supkutano, 40 pacijenata lečenih intravenskom infuzijom i 140 pacijenata koji su primali placebo) bio je sveukupno sličan bezbednosnom profilu intravenske formulacije. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja leka u promet, od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), retko (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajuče ozbiljnosti. Tabela 1 Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iskustva nakon stavljanja leka u promet Infekcije i infestacije Veoma često: Virusna infekcija (npr. grip, infekcija virusom herpesa, COVID-19*). Često: Bakterijske infekcije (npr. sepsa, celulitis, apsces). Povremeno: Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr. kandidijaza, onihomikoza). Retko: Nepoznato: Meningitis, oportunističke infekcije (kao što su invazivne gljivične infekcije [pneumocistoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza, kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske infekcije [atipične mikobakterijske, listerioza, salmoneloza] i virusne infekcije [citomegalovirus]), infekcije parazitima, reaktivacija hepatitisa B. Probojne infekcije uzrokovane vakcinama (nakon in utero izlaganja infliksimabu)*. Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Retko: Limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinova bolest, leukemija, melanom, kancer grlića materice. Nepoznato: Hepatosplenični T-celularni limfom (prvenstveno kod adolescenata i mlađih odraslih muškaraca sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom), karcinom Merkelovih ćelija, Kapošijev sarkom. Poremećaji krvi i limfnog sistema Često: Neutropenija, leukopenija, anemija, limfadenopatija. Povremeno: Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. Retko: Agranulocitoza (uključujući novorođenčad koja su in utero bila izložena infliksimabu), trombotična, trombocitopenična purpura, pancitopenija, hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična purpura. Poremećaji imunskog sistema Često: Alergijske reakcije respiratornog sistema. Povremeno: Retko: Anafilaktička reakcija, sindrom sličan lupusu, serumska bolest ili reakcije nalik serumskoj bolesti. Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija nalik na sarkoidozu. Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: Dislipidemija Psihijatrijski poremećaji Često: Depresija, nesanica. Povremeno: Amnezija, agitacija, stanje konfuzije, pospanost, nervoza. Retko: Apatija. Poremećaji nervnog sistema Veoma često: Glavobolja. Često: Vertigo, vrtoglavica, hipoestezija, parestezija. Povremeno: Konvulzije, neuropatija. Retko: Nepoznato: Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema (bolest nalik multiploj sklerozi i optički neuritis), demijelinizirajući poremećaji perifernog nervnog sistema (kao što su Guillain-Barre-ov sindrom, hronična inflamatorna demijelinizirajuća polineuropatija i multifokalna motorička neuropatija). Cerebrovaskularni događaji vremenski usko povezani sa infuzijom. Poremećaji oka Često: Konjunktivitis. Povremeno: Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. Retko: Endoftalmitis. Nepoznato: Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata nakon infuzije. Kardiološki poremećaji Često: Tahikardija, palpitacije. Povremeno: Srčana insuficijencija (novonastala ili pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, bradikardija. Retko: Cijanoza, perikardijalna efuzija. Nepoznato: Ishemija miokarda/infarkt miokarda. Vaskularni poremećaji Često: Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, naleti vrućine, crvenilo praćeno osećajem vrućine. Povremeno: Periferna ishemija, tromboflebitis, hematom. Retko: Cirkulatorna insuficijencija, petehijalno krvarenje, vazospazam. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma često: Infekcija gornjeg respiratornog trakta, sinuzitis. Često: Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. bronhitis, pneumonija), dispneja, epistaksa. Povremeno: Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, pleuralna efuzija. Retko: Intersticijalna bolest pluća (uključujući bolest koja brzo napreduje, fibrozu pluća i pneumonitis). Gastrointestinalni poremećaji Veoma često: Bol u stomaku, mučnina. Često: Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, dispepsija, gastroezofagealni refluks, konstipacija. Povremeno: Perforacija creva, stenoza creva, divertikulitis, pankreatitis, heilitis. Hepatobilijarni poremećaji Često: Poremećena funkcija jetre, povećane vrednosti transaminaza. Povremeno: Hepatitis, hepatocelularna oštećenja, holecistitis. Retko: Autoimuni hepatitis, žutica. Nepoznato: Insuficijencija jetre. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: Novonastala ili pogoršanje postojeće psorijaze uključujući pustularnu psorijazu (primarno dlanova i tabana), urtikarija, osip, pruritus, hiperhidroza, suva koža, gljivični dermatitis, ekcem, alopecija. Povremeno: Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, papilomi na koži, hiperkeratoza, poremećaj pigmentacije kože. Retko: Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, furunkuloza, linearna IgA bulozna dermatoza (LABD), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidne reakcije Nepoznato: Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Često: Artralgija, mijalgija, bol u leđima. Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Često: Infekcija urinarnog trakta. Povremeno: Pijelonefritis. Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno: Vaginitis. Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često: Reakcije vezane za infuziju, bol. Često: Bolovi u grudima, zamor, groznica-povišena telesna temperatura, reakcija na mestu primene injekcije, jeza, edem. Povremeno: Poremećaj u zarastanju rana. Retko: Granulomatozna lezija. Ispitivanja Povremeno: Pozitivan nalaz na autoantitela, povećanje telesne mase1. Retko: Odstupanje od normalnih vrednosti faktora komplementa. Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije Nepoznato: koplikacije nakon procedure (uključujući infektivne i neinfektivne komplikacije *COVID-19 je primećen kod supkutane primene leka Remsima **uključujući tuberkulozu izazvanu bovinim tipom bacila (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4 1 U 12. mesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod odraslih za sve indikacije, medijana povećanja telesne mase bila je 3,50 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Medijana povećanja telesne mase za indikacije inflamatorne bolesti creva bilo je 4,14 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo, a medijana povećanja telesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za ispitanike lečene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su primali placebo. Opis odabranih neželjenih reakcija Sistemske reakcije na injekciju i lokalizovane reakcije na mestu injektovanja kod odraslih pacijenata kojima je primenjena supkutana formulacija leka Remsima Sigurnosni profil potkožne formulacije Remsima u kombinaciji sa metotreksatom procenjen je u fazama I/III ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. Populaciju bezbednosnih studija činilo je 168 pacijenata u grupi koja je lečena supkutanom formulacijom leka Remsima i 175 pacijenata u grupi koja je lečena intravenskom primenom leka Remsima. Detalje o studiji videti u odeljku 5.1. Stopa učestalosti sistemske neželjene reakcije na injekciju (npr. osip, pruritus, crvenilo i edem) bila je 1,2 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi lečenoj supkutanim lekom Remsima (od 6. nedelje) i 2,1 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi koja je lečena intravenski pa prešla na supkutano lečenje lekom Remsima (od 30. nedelje). Sve sistemske reakcije na injekciju bile su blage do umerene. Stopa učestalosti lokalizovanih reakcija na mestu injektovanja (npr. eritem na mestu injekcije, bol, pruritus i otoka) bila je 17,6 pacijenata na 100 pacijenata/godina u grupi koja je primala lek Remsima supkutano (od 6. nedelje) i 21,4 pacijenta na 100 pacijenata/godina u grupi koja je prešla na supkutanu primenu (od 30. nedelje). Većina ovih reakcija bila je blaga do umerena i spontano se povukla u roku od jednog dana bez dodatnog tretmana. U fazi I ispitivanja sprovedenom kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i aktivnim ulceroznim kolitisom, fazi III ispitivanja sprovedenom kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i fazi III ispitivanja sprovedenom na pacijentima sa aktivnim ulceroznim kolitisom, bezbednosna populacija se sastojala od 631 pacijenta iz grupe koja je primala lek Remsima supkutano (297 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i 334 pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom) i 245 pacijenata u grupi koja je primala placebo (105 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću i 140 pacijenata sa aktivnim ulceroznim kolitisom). Detalje o ispitivanju videti u odeljku 5.1. Stopa učestalosti sistemskih reakcija na injekciju (npr. mučnina i nesvestica) bila je 3,56 pacijenta na 100 pacijenata/godina pri primeni leka Remsima supkutano. Stopa učestalosti lokalizovanih reakcija na mestu injektovanja (npr. eritem, bol, pruritus, modrice na mestu injektovanja) bila je 8,68 pacijenta na 100 pacijenat/godina kod primene leka Remsima supkutano. Sve navedene reakcije bile su blage do umerene i uglavnom su se povlačile u roku od nekoliko dana, bez potrebe za lečenjem. Nakon stavljanja leka na tržište, bilo je slučajeva reakcija nalik na anafilaksu, uključujući edem grkljana i ždrela i teški bronhospazam, i napada koji su povezani sa intravenoznom primenom infliksimaba (videti odeljak 4.4). Zabeleženi su slučajevi prolaznog gubitka vida koji se dogodio tokom ili do 2 sata nakon primanja infuzije infliksimaba. Zabeleženi su događaji (neki fatalni) infarkta/ ishemije miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani sa primenom infuzije infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba. Reakcije kasne preosetljivosti U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze, reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi terapije. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom telesnom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja. Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida primene infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4). U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%. Imunogenost Intravenska formulacija Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju. U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu početno primali metotreksat). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4). S obzirom na to da su analize imunogeniciteta specifične za određeni test, poređenje učestalosti antitela na infliksimab predstavljeno u ovom delu sa incidencom antitela u drugim studijama može dovesti do lažnog zaključka. Supkutana formulacija Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su podvrgnuti terapiji održavanja, pokazalo se da učestalost antitela na infliksimab nakon supkutane primene infliksimaba nije veća od infliksimaba primenjenog intravenski, i da antitela na infliksimab nisu imala značajan uticaj na efikasnosti (definisana kao broj bodova za aktivnost bolesti u 28 zglobova [DAS28] i kriterijum 20 Američkog reumatološkog društva [ACR20]) i bezbednosni profil. Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom na terapiji održavanja, učestalost antitela na infliksimab nije bila povišena kod pacijenata koji su primali infliksimab supkutano u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab intravenski. Kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom postojala je povezanost između gubitka odgovora i antitela protiv infliksimaba dok antitela protiv infliksimaba nisu imala značajan uticaj na sigurnosni profil. Infekcije Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4). Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Infekcije Pre, tokom i posle lečenja infliksimabom pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu. S obzirom na to da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti dalja primena infliksimaba. Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući i one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način. Faktor nekroze tumora alfa (TNF) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab. Treba napomenuti da supresija TNFmože da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju. Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Infekcije Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu, pre, u toku i nakon lečenja lekom Remicade. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija ili sepsa, treba obustaviti primenu leka Remicade. Treba posebno voditi računa prilikom donošenja odluke da se lek Remicade koristi kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upozoriti na potencijalne faktore rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način. Faktor nekroze tumora alfa (TNFalfa) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFalfa ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab. Treba napomenuti da supresija TNFalfa može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju. Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Infekcije Pre, tokom i nakon lečenja infliksimabom pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu. S obzirom na to da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti dalja primena infliksimaba. Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući i one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način. Faktor nekroze tumora alfa (TNF) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab. Treba napomenuti da supresija TNFmože da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju. Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Ima naznaka da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi.