indakaterol i klaritromicin

Kardiovaskularna dejstva Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, i indakaterol može da ima klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata, kao što su povećanje srčane frekvence, krvnog pritiska i/ili pojačanje simptoma. U slučaju pojave navedenih dejstava, možda će biti potrebno obustavljanje terapije. Dodatno, prijavljeno je da beta2-adrenergički agonisti izazivaju promene na elektrokardiogramu (EKG), kao što je zaravnjen T talas, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznat klinički značaj ovih zapažanja. Zbog toga, dugodelujuće beta2-adrenergičke agoniste (engl. long-acting beta2-adrenergic agonists, LABA) ili lekove koji sadrže LABA kao što je lek Onbrez Breezhaler treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji primenjuju lekove koji utiču na QT interval.

Kardiovaskularna dejstva Lek Ultibro Breezhaler treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija). Beta-2 adrenergički agonisti mogu proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata kao što su ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili druge simptome. Ukoliko se javi neki od ovih efektata pri primeni leka Ultibro Breezhaler, treba razmotriti obustavu terapije. Takođe je prijavljeno da su beta-adrenergički agonisti uzrokovali promene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su zaravnjenje T talasa, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Zbog toga dugodelujuće beta-2 adrenergičke agoniste treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod onih koji su na terapijilekovima koji utiču na QT interval. Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom leve komore, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), sindromom produženog QT intervala u anamnezi ili pacijenti čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produžen (>450 milisekundi) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja, pa nema iskustava sa tim grupama pacijenata. Lek Ultibro Breezhaler treba koristiti uz oprez kod tih grupa pacijenata.

Metaboličke interakcije i interakcije sa transportnim proteinima Inhibicija glavnih jedinjenja koja učestvuju u klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp), dvostruko povećava sistemsku izloženost indakaterolu. Raspon izloženosti koji se povećava usled interakcija, ne menja bezbednosni profil leka prikazan kroz iskustvo o bezbednosti terapije lekom Onbrez Breezhaler u kliničkim studijama u trajanju do jedne godine sa dozama koje su bile i do dva puta veće od maksimalnih preporučenih terapijskih doza.

Biotransformacija Posle oralnog uzimanja radioaktivno obeleženog indakaterola u humanoj studiji ADME (resorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), nepromenjeni indakaterol je bio glavna komponenta u serumu, što odgovara oko trećini ukupnog, sa lekom povezanog PIK-a tokom 24h. Hidroksilovani derivat je bio najzastupljeniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronid indakaterola i hidroksilovani indakaterol. Diastereomer hidroksilovanog derivata, N -glukuronid indakaterola, kao i C- i N –dealkilovani proizvodi bili su takođe identifikovani kao metaboliti. In vitro ispitivanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja metaboliše indakaterol u fenolni O-glukuronid. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubacijama sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilovanje indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za efluksnu pumpu P-gp.

Metaboličke interakcije i interakcije koje uključuju transportere Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), povećava sistemsku izloženost indakaterolu do dva puta. Opseg povećanja izloženosti zbog interakcija ne zahteva bezbednosna upozorenja s obzirom na iskustvo o bezbednoj primeni terapije indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene doze indakaterola.

Biotransformacija Indakaterol Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti. In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbednost terapijskih doza leka Enerzair Breezhaler. Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazonfuroatu do dva puta. Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazonfuroatom nisu verovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primenjuju istovremeno.

Biotransformacija Indakaterol Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni Oglukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, Nglukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti. In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu. In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbednost terapijskih doza leka Atectura Breezhaler. Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazonfuroatu do dva puta. Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazonfuroatom nisu verovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primenjuju istovremeno.

Biotransformacija Indakaterol Nakon oralne primene radioobeleženog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Sledeći važni metaboliti bili su fenolni Oglukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, Nglukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti. In vitro istraživanja su ukazala da je UGT1A1 bila jedina UGT izoforma koja metaboliše indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro istraživanja su dalje ukazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu. In vitro, UGT1A1 izoforma ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.