fentanil i vorikonazol

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori Fentanil, aktivna supstanca velikog klirensa, se brzo i u velikoj meri metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Istovremena upotreba leka Durogesic sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do porasta koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva, i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Očekuje se da stepen interakcije sa jakim inhibitorima CYP3A4 bude veći nego sa slabim ili umerenim inhibitorima CYP3A4. Slučajevi ozbiljne respiratorne depresije posle istovremene primene inhibitora CYP3A4 i transdermalnog fentanila su prijavljeni, uključujući slučaj sa smrtnim ishodom posle istovremene primene sa umerenim inhibitorom CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primena inhibitora CYP3A4 i leka Durogesic, osim ako se pacijent pažljivo prati (videti odeljak 4.4). Primeri aktivnih supstanci koje mogu povećati koncentraciju fentanila uključuju: amjodaron, cimetidin, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil i vorikonazol (ovaj spisak nije sveobuhvatan). Nakon istovremene primene slabih, umerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 sa kratkoročnom intravenskom primenom fentanila, smanjenje klirensa fentanila je uglavnom iznosilo ≤ 25%, međutim sa ritonavirom (jakim CYP3A4 inhibitorom), klirens fentanila je smanjen na prosečno 67%. Obim interakcija inhibitora CYP3A4 sa dugoročnom transdermalnom primenom fentanila nije poznat, ali može biti veći nego kod kratkoročne intravenske primene.

CYP3A4 inhibitori Istovremena upotreba leka Durogesic i inhibitora citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Stoga se istovremena upotreba leka Durogesic i CYP3A4 inhibitora ne preporučuje osim ukoliko koristi prevazilaze povećan rizik od neželjenih dejstava. Generalno, pacijent treba da sačeka 2 dana posle prekida terapije CYP3A4 inhibitorom pre primene prvog flastera leka Durogesic. Međutim, trajanje inhibicije varira i kod nekih inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije, kao što je amjodaron, ili kod vremenskizavisnih inhibitora poput eritromicina, idelalisiba, nikardipina i ritonavira, ovaj period će možda morati da bude duži. Stoga se mora konsultovati Sažetak karakteristika leka inhibitora CYP3A4 za poluvreme eliminacije aktivne supstance i trajanje inhibitornog efekta pre primene prvog flastera leka Durogesic. Pacijent koji je lečen lekom Durogesic treba da sačeka najmanje 1 nedelju posle uklanjanja poslednjeg flastera pre početka terapije inhibitorom CYP3A4. Ako se ne može izbeći istovremena primena leka Durogesic i inhibitora CYP3A4, opravdano je pažljivo praćenje pojave znakova ili simptoma povećanih ili produženih terapijskih dejstava i neželjenih dejstava fentanila (naročito respiratorne depresije), i doziranje leka Durogesic se mora smanjiti ili prekinuti, kako se smatra neophodnim (videti odeljak 4.5).

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori Fentanil, aktivna supstanca velikog klirensa, se brzo i u velikoj meri metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Istovremena upotreba leka Durogesic sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do porasta koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva, i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Očekuje se da stepen interakcije sa jakim inhibitorima CYP3A4 bude veći nego sa slabim ili umerenim inhibitorima CYP3A4. Slučajevi ozbiljne respiratorne depresije posle istovremene primene inhibitora CYP3A4 i transdermalnog fentanila su prijavljeni, uključujući slučaj sa fatalnim ishodom posle istovremene primene sa umerenim inhibitorom CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primena inhibitora CYP3A4 i leka Durogesic, osim ako se pacijent pažljivo prati (videti odeljak 4.4). Primeri aktivnih supstanci koje mogu povećati koncentraciju fentanila uključuju: amjodaron, cimetidin, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil i vorikonazol (ovaj spisak nije sveobuhvatan). Nakon istovremene primene slabih, umerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 sa kratkoročnom intravenskom primenom fentanila, smanjenje klirensa fentanila je uglavnom iznosilo ≤ 25%, međutim sa ritonavirom (jakim CYP3A4 inhibitorom), klirens fentanila je smanjen na 13 оd 21 prosečno 67%. Obim interakcija inhibitora CYP3A4 sa dugoročnom transdermalnom primenom fentanila nije poznat, ali može biti veći nego kod kratkoročne intravenske primene.

CYP3A4 inhibitori Istovremena upotreba leka Durogesic i inhibitora citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Stoga se istovremena upotreba leka Durogesic i CYP3A4 inhibitora ne preporučuje osim ukoliko koristi prevazilaze povećan rizik od neželjenih dejstava. Generalno, pacijent treba da sačeka 2 dana posle prekida terapije CYP3A4 inhibitorom pre primene prvog flastera leka Durogesic. Međutim, trajanje inhibicije varira i kod nekih inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije, kao što je amjodaron, ili kod vremenskizavisnih inhibitora poput eritromicina, idelalisiba, nikardipina i ritonavira, ovaj period će možda morati da bude duži. Stoga se mora konsultovati Sažetak karakteristika leka inhibitora CYP3A4 za poluvreme eliminacije aktivne supstance i trajanje inhibitornog efekta pre primene prvog flastera leka Durogesic. Pacijent koji je lečen lekom Durogesic treba da sačeka najmanje 1 nedelju posle 11 оd 21 uklanjanja poslednjeg flastera pre početka terapije inhibitorom CYP3A4. Ako se ne može izbeći istovremena primena leka Durogesic i inhibitora CYP3A4, opravdano je pažljivo praćenje pojave znakova ili simptoma povećanih ili produženih terapijskih dejstava i neželjenih dejstava fentanila (naročito respiratorne depresije), i doziranje leka Durogesic se mora smanjiti ili prekinuti, kako se smatra neophodnim (videti odeljak 4.5).

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori Fentanil, aktivna supstanca sa visokim klirensom, se brzo i ekstenzivno metaboliše uglavnom putem CYP3A4. Istovremena primena transdermalnog fentanila sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Očekuje se da će stepen interakcije sa jakim inhibitorima CYP3A4 biti veći nego sa slabim ili umerenim inhibitorima CYP3A4. Slučajevi ozbiljne respiratorne depresije posle istovremene primene inhibitora CYP3A4 i transdermalnog fentanila su prijavljeni, uključujući slučaj sa smrtnim ishodom posle istovremene primene sa umerenim inhibitorom CYP3A4. Istovremena primena CYP3A4 inhibitora i transdermalnog fentanila se ne preporučuje, osim ukoliko se stanje pacijenta pažljivo prati (videti odeljak 4.4). Primeri aktivnih supstanci koje mogu povećati koncentraciju fentanila su: amiodaron, cimetidin, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil i vorikonazol (ova lista nije konačna). Nakon istovremene primene slabih, umerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 i kratkoročne intravenske primene fentanila, smanjenje klirensa fentanila je uglavnom iznosilo ≤25%, međutim sa ritonavirom (jakim CYP3A4 inhibitorom), klirens fentanila je smanjen na prosečno 67%. Obim interakcija inhibitora CYP3A4 sa dugoročnom transdermalnom primenom fentanila nije poznat, ali može biti veći nego kod kratkoročne intravenske primene.

CYP3A4 inhibitori Istovremena upotreba leka Victanyl transdermalni flaster sa inhibitorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi, što može da poveća ili prolongira i terapijska i neželjena dejstva i da prouzrokuje ozbiljnu respiratornu depresiju. Zbog toga se istovemena upotreba flastera leka Victanyl i CYP3A4 inhibitora ne preporučuje, osim ukoliko koristi prevazilaze povećan rizik od neželjenih dejstava. Generalno, pacijent treba da sačeka 2 dana posle prekida terapije CYP3A4 inhibitorom pre primene prvog flastera leka Victanyl. Međutim, trajanje inhibicije varira i kod nekih inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije, kao što je amiodaron, ili kod vremenski-zavisnih inhibitora poput eritromicina, idelalisiba, nikardipina i ritonavira, ovaj period će možda morati da bude duži. Zbog toga, pre prve primene transdermalnog flastera leka Victanyl mora se konsultovati Sažetak karakteristika leka inhibitora CYP3A4 za poluvreme eliminacije aktivne supstance i trajanje inhibitornog dejstva. Pacijent koji je lečen lekom Victanyl treba da sačeka najmanje 1 nedelju posle uklanjanja poslednjeg flastera pre početka terapije inhibitorom CYP3A4. Ukoliko se ne može izbeći istovremena primena leka Victanyl i inhibitora CYP3A4, opravdano je pažljivo praćenje pojave znakova ili simptoma povećanih ili produženih terapijskih dejstava i neželjenih dejstava fentanila (naročito respiratorne depresije), i doziranje leka Victanyl se mora smanjiti ili prekinuti, kako se smatra neophodnim (videti odeljak 4.5).

Opijati kratkog delovanja [CYP3A4 supstrati] Alfentanil (20 mikrograma/kg pojedinačna doza, sa istovremeno primenjenim naloksonom) Fentanil (5 mikrograma/kg pojedinačna doza) U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Alfentanil PIK0-∞↑6-puta U nezavisnom objavljenom ispitivanju, Fentanil PIK0-∞↑1,34-puta Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuje se detaljno i često praćenje zbog moguće respiratorne depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih sa opijatima Statini (npr. lovastatin) [CYP3A4 supstrati] Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije statina u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4 i može dovesti do rabdomiolize.

Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrat) Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom.

Oralni kontraceptivi* [CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor] Noretisteron/ etinilestradiol (1 mg/0,035 mg jednom dnevno) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol PIKτ ↑ 61% Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron PIKτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol PIKτ ↑ 46% Preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane sa primenom vorikonazola. Opijati kratkog dejstva [CYP3A4 supstrati] Alfentanil (20 mikrograma/kg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa naloksonom) Fentanil (5 mikrograma/kg pojedinačna doza) U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji, Alfentanil PIK0-∞ ↑ 6 puta U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji, Fentanil PIK0-∞ ↑ 1,34 puta Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuje se produženo i često praćenje u cilju otkrivanja respiratorne depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih sa opijatima.

Inhibitori citohroma P450 3A4 (CYP3A4) Lek Fentanil Piramal je lek sa visokim klirensom, brzo i intenzivno se metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Kada se primenjuje lek Fentanil Piramal, istovremena upotreba sa inhibitorima CYP3A4 može dovesti do smanjenja klirensa fentanila. Kada se lek Fentanil Piramal koristi u pojedinačnoj dozi, period rizika od respiratorne depresije može biti produžen, što može zahtevati posebnu negu pacijenta i duže posmatranje. Kada se lek Fentanil Piramal primenjuje višestruko, rizik od akutne i/ili odložene respiratorne depresije se može biti povećani može biti neophodno smanjenje doze leka Fentanil Piramal kako bi se izbeglo akumuliranje fentanila. Ritonavir za oralnu primenu (snažan inhibitor CYP3A4) je smanjio klirens pojedinačne intravenske doze leka Fentanil Piramal za dve trećine, iako nije uticao na maksimalnu koncentraciju fentanila u plazmi. Međutim, itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) primenjen oralno, u dozi od 200 mg/dan u toku 4 dana, nije ispoljio značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski date pojedinačne doze leka Fentanil Piramal . Istovremena primena drugih jačih ili slabijih infibitora CYP3A4, kao što su flukonazol ili vorikonazol sa lekom Fentanil Piramal može dovesti do povećanja i/ili produžene izloženosti fentanilu.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori Fentanil je lek sa velikim klirensom, brzo i intenzivno se metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Istovremena primena fentanila i CYP3A4 inhibitora može rezultovati smanjenjem klirensa fentanila. Kada se lek Fentanil Rhei koristi u pojedinačnoj dozi, period rizika od respiratorne depresije može biti produžen, što može zahtevati posebnu negu pacijenta i duže posmatranje. Kada se lek Fentanil Rhei primenjuje višestruko, rizik od akutne i/ili odložene respiratorne depresije može biti povećan. Može biti neophodno smanjenje doze leka Fentanil Rhei kako bi se izbegla akumulacija fentanila. Ritonavir za oralnu primenu (snažan inhibitor CYP3A4) je smanjio klirens pojedinačne intravenske doze leka Fentayl Rhei za dve trećine, iako nije uticao na maksimalnu koncentraciju fentanila u plazmi. Međutim, itrakonazol (drugi snažni inhibitor CYP3A4) primenjen oralno, u dozi od 200 mg/dan u toku 4 dana, nije ispoljio značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski date pojedinačne doze fentanila. Istovremena primena drugih jačih ili slabijih inhibitora CYP3A4, kao što su vorikonazol ili flukonazol sa lekom Fentanil Rhei može dovesti do povećanja i/ili produženja izloženosti fentanilu.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitori Fentanil je lek sa velikim klirensom, brzo i intenzivno se metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Istovremena primena fentanila i CYP3A4 inhibitora može rezultovati smanjenjem klirensa fentanila. Kada se lek FentanylPanpharma koristi u pojedinačnoj dozi, period rizika od respiratorne depresije može biti produžen, što može zahtevati posebnu negu pacijenta i duže posmatranje. Kada se lek Fentanyl Panpharma primenjuje višestruko, rizik od akutne i/ili odložene respiratorne depresije može biti povećan i može biti neophodno smanjenje doze leka Fentanyl Panpharma kako bi se izbegla akumulacija fentanila. Ritonavir za oralnu primenu (snažan inhibitor CYP3A4) je smanjio klirens pojedinačne intravenske doze leka Fentayl Panpharma za dve trećine, iako nije uticao na maksimalnu koncentraciju fentanila u plazmi. Međutim, itrakonazol (drugi snažni inhibitor CYP3A4) primenjen oralno, u dozi od 200 mg/dan u toku 4 dana, nije ispoljio značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski date pojedinačne doze fentanila. Istovremena primena drugih jačih ili slabijih inhibitora CYP3A4, kao što su vorikonazol ili flukonazol sa lekom Fentanyl Panpharma može dovesti do povećanja i/ili produženja izloženosti fentanilu.