everolimus i midazolam

Lekovi čije koncentracije u plazmi everolimus može da promeni Na osnovu in vitro rezultata, malo je verovatno da sistemske koncentracije postignute posle oralne doze od 10 mg dnevno, inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima. Ispitivanje interakcije lekova sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da istovremena primena oralne doze midazolama, senzitivnog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta Cmax midazolama za 25% i porasta PIK(0-inf) midazolama za 30%. Ovaj efekat verovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 izazvane everolimusom. Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost supstratima CYP3A4 koji se sistemski primenjuju (videti odeljak 4.4).

Oralni supstrati enzima CYP3A4 Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije dobijene nakon primene oralnih dnevnih doza od 10 mg malo verovatno mogu dovesti do inhibicije PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima se ne može isključiti. Ispitivanjem interakcije lekova u kojem su učestvovali zdravi dobrovoljci je pokazano da istovremena primena oralne doze midazolama, osetljive supstratne probe enzima CYP3A4, sa everolimusom dovodi do povećanja Cmax midazolama za 25 % i vrednosti PIK midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inibicije intestinalnog enzima CYP3A4, posredovane everolimusom. Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno primenjenih oralnih supstrata enzima CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički značajno dejstvo na izloženost sistemski primenjenih supstrata enzima CYP3A4. Ako se everolimus istovremeno primenjuje sa oralnom primenom supstrata enzima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, hinidinom ili derivatima ergot alkaloida), potrebno je praćenje pacijenta na neželjena dejstva opisana u Sažetku karakteristika leka za oralno primenjeni supstrat enzima CYP3A4.

Na osnovu in vitro rezultata, malo je verovatno da sistemske koncentracije postignute posle oralne doze od 10 mg dnevno, inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima. Studija interakcije sprovedena na zdravim ispitanicima pokazala je da istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do 25%-tnog porasta Cmax midazolama i 30%-tnog porasta PIK(0-∞) midazolama. Dejstvo verovatno nastaje zbog inhibicije intestinalnog CYP3A4 izazvane everolimusom. Zbog toga, everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Ipak, ne očekuju se klinički značajno dejstvo na izloženost supstratima CYP3A4 koji se sistemski primenjuju (videti odeljak 4.4).

Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne oralne doze od 10 mg verovatno ne utiču na inhibiciju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevu. Ispitivanje interakcije kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovela do povećanja Cmax midazolama za 25% i povećanja PIK(0-∞) midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inhibicije CYP3A4 u crevu izazvano everolimusom. Dakle, everolimus može uticati na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički značajna promena izloženosti sistemski primenjenih CYP3A4 supstrata (videti odeljak 4.4).

Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne oralne doze od 10 mg verovatno ne utiču na inhibiciju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevu. Ispitivanje interakcije kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovela do povećanja Cmax midazolama za 25% i povećanja PIK(0-∞) midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inhibicije CYP3A4 u crevu izazvano everolimusom. Dakle, everolimus može uticati na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promena izloženosti sistemski primenjenih CYP3A4 supstrata (videti odeljak 4.4).