leflunomid i everolimus

Kombinacije sa drugim lekovima Uzimanje leflunomida sa antimalaricima koji se koriste kod reumatskih bolesti (npr. hlorohina i hidroksihlorohina), intramuskularnim ili oralnim preparatima zlata, D-penicilaminom, azatioprinom, i drugim imunosupresivnim lekovima, uključujući i inhibitore faktora nekroze tumora alfa (TNF-I), nije do sada adekvatno proučeno u randomizovanim studijama (sa izuzetkom metotreksata, videti odeljak 4.5). Rizik udružen sa kombinovanom terapijom, posebno pri dugotrajnom lečenju, nije poznat. S obzirom da takva terapija može da dovede do aditivne ili čak sinergističke toksičnosti (npr. hepato- ili hematotoksičnosti), kombinacija sa drugim DMARD (npr. metotreksatom) nije preporučljiva. Istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje, jer je teriflunomid jedinjenje koje nastaje iz leflunomida.

Kod pacijenata koji su primali everolimus, prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. U slučaju istovremene primene kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu PJP/PCP.

Kod pacijenata koji su primali everolimus, prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii/carinii (PJP/PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu PJP/PCP.

Kod pacijenata koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP može biti povezana sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu PJP/PCP treba uzeti u obzir kada je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Povećanje neželjenih dejstava može da se javi u slučaju nedavne ili istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lekova ili kada se nakon lečenja leflunomidom primenjuju takvi lekovi bez prethodnog "washout" perioda (videti takođe i uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima lečenja, odeljak 4.4). Zbog toga se preporučuje praćenje enzima jetre i hematoloških parametara u početnoj fazi prelaska na lek.

Ispitivanja interakcija su sprovođena samo kod odraslih. Povećanje neželjenih dejstava može da se javi u slučaju nedavne ili istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lekova ili kada se nakon lečenja leflunomidom primenjuju takvi lekovi bez prethodnog "washout" perioda (videti takođe i uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima lečenja, odeljak 4.4). Zbog toga se preporučuje praćenje enzima jetre i hematoloških parametara u početnoj fazi prelaska na lek. Metotreksat U maloj studiji (n=30) u kojoj je istovremeno primenjivan leflunomid (10mg do 20mg dnevno) sa metotreksatom (10 mg do 25 mg nedeljno) primećeno je dvostruko do trostruko povećanje enzima jetre kod 5 od 30 pacijenata. Sva ova povećanja su se povukla, i to kod 2 pacijenta tokom daljeg uzimanja oba leka i kod 3 pacijenta nakon prekida uzimanja leflunomida. Kod drugih 5 pacijenata primećena su povećanja veća od trostrukog koja su se takođe povukla, 2 uz nastavak uzimanja oba leka i 3 posle prekida uzimanja leflunomida. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između leflunomida (10mg do 20mg na dan) i metotreksata (10mg do 25mg nedeljno). Vakcinacije Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti vakcinacija tokom lečenja leflunomidom. Međutim vakcinacija sa živim atenuisanim vakcinama se ne preporučuje. Treba imati u vidu dugo poluvreme eliminacije leflunomida kada se razmatra primena žive atenuisane vakcine posle prestanka uzimanja leka Arava. Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi Zabeleženi su slučajevi povećanog protrombinskog vremena, kada su leflunomid i varfarin primenjivani zajedno. Farmakodinamske interakcije sa varfarinom su zabeležene sa A771726 u kliničkoj farmakološkoj studiji (videti u daljem tekstu). Zbog toga, kod istovremene primene sa varfarinom ili nekim drugim kumarinskim antikoagulansom preporučuje se, strogo praćenje i monitoring Internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio - INR). NSAIL/Kortikosteroidi Ako pacijent već uzima nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i/ili kortikosteroide sa primenom se može nastaviti i nakon započinjanja primene leflunomida. Dejstvo drugih lekova na leflunomid: Holestiramin ili aktivni ugalj Preporuka je da se pacijenti koji upotrebljavaju leflunomid ne leče holestiraminom niti aktivnim ugljem u prahu jer to dovodi do brzog i značajnog smanjenja koncentracije A771726 u plazmi (aktivnog metabolita leflunomida; videti takođe odeljak 5). Smatra se da je mehanizam nastanka ovog smanjenja prekid enterohepatičke cirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726. CYP 450 inhibitori i induktori In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim mikrozomima jetre ukazuju da su citohromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam leflunomida. In vivo studijom interakcije leflunomida sa cimetidinom (nespecifični slab inhibitor citohroma P450 (CYP)) ustanovljeno je da ne postoji značajan uticaj na izloženost A771726. Posle istovremene upotrebe pojedinačne doze leflunomida kod pacijenata koji su primali višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citohroma P450) maksimalne koncentracije metabolita A771726 uvećane su za 40%, dok PIK nije bila značajno promenjena. Mehanizam ovog efekta nije jasan. Dejstvo leflunomida na druge lekove: Oralni kontraceptivi U studiji u kojoj je leflunomid upotrebljavan istovremeno sa trofaznom oralnom kontraceptivnom pilulom koja sadrži 30 mikrograma etinilestradiola kod zdravih žena, nije bila smanjena kontraceptivna aktivnost pilule, dok je farmakokinetika A771726 bila u predviđenim granicama. Farmakokinetičke interakcije sa oralnim kontraceptivima primećene su za A771726 (videti u daljem tekstu). Sledeća farmakokinetička i farmakodinamska ispitivanja interakcija su sprovedena za A771726 (glavni aktivni metabolit leflunomida). Budući da se slične interakcije među lekovima ne mogu isključiti za leflunomid u preporučenim dozama, sledeći rezultati ispitivanja i preporuke se moraju razmotriti kod pacijenata na terapiji leflunomidom: Dejstvo na repaglinid (CYP2C8 supstrat) Zabeleženo je povećanje prosečne Cmax i PIK (1,7 odnosno 2,4 puta) za repaglinid, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibitor CYP2C8 in vivo. Zato se preporučuje praćenje pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili rosiglitazon, zbog moguće povećane izloženosti leku. Dejstvo na kofein (CYP1A2 supstrat) Ponovljene doze A771726 smanjile su prosečnu Cmax i PIK kofeina (CYP1A2 supstrat) za 18%, odnosno za 55%, što ukazuje da bi A771726 mogao biti slab induktor CYP1A2 in vivo. Zato se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (kao što su duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) moraju oprezno koristiti tokom lečenja leflunomidom, budući da može doći do smanjenja efikasnosti ovih lekova. Dejstvo na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT 3) Zabeleženo je povećanje prosečne Cmax i PIK (1,43 odnosno 1,54 puta) za cefahlor, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibitor OAT3 in vivo. Zato se preporučuje oprez kod istovremene primene leflunomida sa supstratima OAT3, kao što su cefahlor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin. Dejstvo na suptrate BCRP (protein rezictencije kancera dojke, engl. Breast Cancer Resistance Protein) i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zabeleženo je povećanje prosečne Cmax i PIK (2,65 odnosno 2,51 puta) za rosuvastatin, nakon ponovljenih doza A771726. Međutim, nije zabeležen očigledan uticaj ovog povećanja izloženosti rosuvastatinu u plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Ako se koriste zajedno, doza rosuvastatina ne sme preći 10 mg jedanput dnevno. Za ostale supstrate BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i OATP grupe, naročito inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), istovremena primena se takođe mora sprovoditi uz oprez. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma preterane izloženosti lekovima i potrebno je razmotriti smanjenje doze tih lekova. Dejstvo na oralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiol i 0,15 mg levonorgestrel) Zabeleženo je povećanje prosečne Cmax i PIK0-24 (1,58 odnosno 1,54 puta) za etinilestradiol i povećanje prosečne Cmax i PIK0-24 (1,33 odnosno 1,41 puta) za levonorgestrel, nakon ponovljenih doza A771726. Iako se ne očekuje negativan uticaj ove interakcije na efikasnost oralnih kontraceptiva, potrebno je razmotriti vrstu terapije oralnim kontraceptivima. Dejstvo na varfarin (CYP2C9 supstrat) Ponovljene doze A771726 nisu imale uticaj na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije ni inhibitor niti induktor CYP2C9. Ipak, primećeno je smanjenje maksimalne vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) za 25% kod istovremene primene A771726 sa varfarinom, u poređenju sa monoterapijom varfarinom. Zato, kod istovremene primene varfarina, preporučuje se pažljivo praćenje i nadzor INR-a.

Nedavno lečenje ili istovremeno lečenje sa hepatotoksičnim ili hematotoksičnim antireumatskim lekovima koji modifikuju bolest (npr. metotreksatom) mogu da rezultiraju povećanim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava; zbog toga je potrebno pažljivo razmotriti odnos korist/rizik pre početka lečenja leflunomidom. Isto tako, prebacivanje sa leflunomida na drugi DMARD u uslovima kada lek nije u potpunosti eliminisan (“washout” period) (videti odeljak 4.4) može da poveća rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava čak i tokom dužeg perioda posle prelaska na druge lekove.

Hematološke reakcije Zajedno sa ALT, mora da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i leukocitarnu formulu i broj trombocita pre početka lečenja leflunomidom kao i svake 2 nedelje tokom prvih 6 meseci lečenja i svakih 8 nedelja posle toga. Kod pacijenata kod kojih već postoji anemija, leukopenija i/ili trombocitopenija kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži ili kod onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, rizik od hematoloških poremećaja je povećan. Ako se jave takvi efekti, treba razmotriti smanjenje nivoa A771726 u plazmi "washout" procedurom (videti ispod). U slučaju ozbiljnih hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, primena leka Arava kao i svakog drugog mijelosupresivnog leka koji se istovremeno uzima mora da se prekine i da se otpočne "washout" procedura leflunomida.

Poremećaji krvi i limfnog sistema Česta: leukopenija (leukociti 2 G/L) Povremena: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti 100 G/L) Retka: pancitopenija (verovatno uzrokovana antiproliferativnim mehanizmom), leukopenija (leukociti 2 G/L), eozinofilija, Veoma retka: agranulocitoza Nedavna, istovremena ili konsekutivna upotreba potencijalno mijelotoksičnih agenasa može da bude dovedena u vezu sa većim rizikom od hematoloških dejstava.

Imunosupresija U kliničkim ispitivanjima, lek Certican je primenjivan istovremeno sa ciklosporinom za mikroemulziju, baziliksimabom ili takrolimusom, i kortikosteroidima. Primena leka Certican u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima nije dovoljno ispitana.