everolimus i karbamazepin

Snažni i umereni induktori CYP3A4 rifampicin PIK ↓63% (raspon 0-80%) Cmax ↓ 58% (raspon 10-70%) Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4. Ako je pacijentu neophodna istovremena primena snažnog induktora CYP3A4, treba razmotriti povećanje doze leka Afinitor sa 10 mg dnevno na 20 mg dnevno, u povećanjima od po 5 mg ili manje, koja se primenjuju 4. i 8. dana po uvođenju induktora. Predviđa se da će se ova doza leka Afinitor prilagoditi vrednostima PIK-a u rasponu koji je zapažen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovakvim podešavanjima doze. Ako se terapija induktorom obustavi, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Afinitor na dozu korišćenu pre uvođenja istovremene primene.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa Supstance koje indukuju CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Snažni i umereni CYP3A4 induktori Rifampicin PIK ↓63% (opseg 0-80%) Cmax ↓58% (opseg 10-70%) Istovremena primena snažnih CYP3A4 induktora se ne preporučuje osim ukoliko korist ne prevazilazi rizik. Rifabutin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Karbamazepin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Fenitoin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Fenobarbital Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Potrebno je pratiti minimalne koncentracije everolimusa u punoj Efavirenz, nevirapin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. krvi kad god se induktori CYP3A4 istovremeno primenjuju i nakon prestanka njihove primene.

Everolimus se uglavnom metaboliše u jetri i do izvesnog stepena u zidu creva od strane CYP3A4 i supstrat je za P-glikoprotein (PgP), efluksnu pumpu više lekova. Zbog toga resorpcija i naknadna eliminacija sistemski resorbovanog everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na CYP3A4 i/ili P-glikoprotein. Ne preporučuje se istovremena terapija snažnim 3A4 inhibitorima i induktorima. Inhibitori P-glikoproteina mogu da smanje efluks everolimusa iz zida creva i da povećaju koncentracije everolimusa u krvi. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6. U svim ispitivanjima interakcija in vivo ciklosporin nije korišćen istovremeno.

Interakcija sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (PgP) Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 i/ili efluksne pumpe za više lekova, P-glikoprotein (PgP) (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) može da poveća koncentracije everolimusa u krvi i ne preporučuje se, osim ako korist terapije ne prevazilazi rizik. Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i/ili PgP (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) se ne preporučuje, osim ako korist ne prevazilazi rizik. Ukoliko ne može da se izbegne istovremena primena induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili PgP, preporučuje se praćenje minimalnih koncentracija everolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta, u toku istovremene primene sa everolimusom i nakon prestanka njihovog uzimanja. Može biti potrebno prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.5).

Snažni i umereni induktori CYP3A4 rifampicin PIK ↓63% (raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4. Ako je pacijentu neophodna istovremena primena snažnog induktora CYP3A4, treba razmotriti povećanje doze everolimus sa 10 mg dnevno do najviše 20 mg dnevno, sa povećanjima od po 5 mg ili manje, primenjenim na dan 4 i 8 po uvođenju induktora. Predviđa se da će se ta doza leka Everolimus Corapharm prilagoditi vrednosti PIK-a u rasponu koji je zapažen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka za ovakvo prilagođavanje doze. Ako se terapija induktorom prekine, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Everolimus Corapharm na dozu korišćenu pre početka istovremene primene.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa Supstance koje indukuju CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Snažni i umereni CYP3A4 induktori Rifampicin PIK ↓63% (raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) Izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A4 induktorima. Pacijentima sa SEGA koji istovremeno primaju snažne CYP3A4 induktore može biti potrebno povećanje doze leka Votubia da bi se postigla ista izloženost kao kod pacijenata koji ne uzimaju snažne induktore. Doziranje se mora titrirati da se postignu koncentracije pred narednu dozu od 5 do 15 nanogram/mL kao što je opisano u nastavku. Pacijenti sa napadima koji istovremeno primaju snažne CYP3A4 induktore (npr. antiepileptici koji indukuju enzime, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) na početku lečenja sa everolimusom zahtevaju povećanje početne doze kako bi se postigle koncentracije leka pred narednu dozu od 5 do 15 nanogram/mL (videti tabelu 1). Kod pacijenata koji na početku lečenja everolimusom istovremeno ne primaju snažne induktore, može biti potrebno povećanje doze leka Votubia u slučaju istovremene primene. Ukoliko su koncentracije ispod 5 nanogram/mL, dnevna doza se može povećati za po 1 do 4 mg, uz proveravanje koncentracije leka pred narednu dozu i zavisno od podnošljivosti leka pre povećanja doze. Uvođenje u istovremenu primenu još jednog snažnog CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentraciju everolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon uvođenja dodatnog induktora. Prilagoditi dozu povećanjima za po 1 do 4 mg koliko je potrebno kako bi se održala ciljna koncentracija pred narednu dozu. Obustava jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentraciju everolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon obustave jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora. Ako se svi snažni induktori obustave, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu korišćenu

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Snažni i umereni CYP3A4 induktori Rifampicin PIK ↓63% (raspon 0-80%) Cmax ↓58% (raspon 10-70%) Izbegavati istovremenu primenu sa snažnim CYP3A4 induktorima Za pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK: Ako je pacijentima neophodna istovremena primena snažnog induktora CYP3A4, mora se razmotriti povećanje doze leka Votubia sa 10 mg dnevno na 20 mg dnevno, povećanjem doze za po 5 mg ili manje, 4. i 8. dana nakon uvođenju induktora. Predviđeno je da ova doza leka Votubia prilagođava PIK u rasponu koji je zapažen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovakvim prilagođavanjem doze. Ako se terapija induktorom obustavi, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu korišćenu pre uvođenja istovremene primene (takođe videti Terapijsko praćenje koncentracije leka u odeljku 4.2). Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK: Pacijentima koji istovremeno primaju snažne CYP3A4 induktore može biti potrebno povećanje doze leka Votubia da bi se postigla ista izloženost kao kod pacijenata koji ne uzimaju snažne induktore. Doziranje se mora titrirati da se postignu koncentracije pred narednu dozu od 5 do 15 nanograma/mL. Ako su koncentracije ispod 5 nanograma/mL, dnevna doza može da se poveća za 2,5 mg svake dve nedelje, uz prethodnu proveru koncentracija pred narednu dozu i procene podnošljivosti leka pre povećanja doze. Uvođenje u istovremenu primenu još jednog snažnog CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentraciju everolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon Deksametazon Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Antiepileptici (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. Efavirenz, nevirapin Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. uvođenja dodatnog induktora. Prilagoditi dozu povećanjima za 2,5 mg koliko je potrebno kako bi se održala ciljna koncentracija leka pred narednu dozu. Obustava jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora možda neće zahtevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je proceniti koncentraciju everolimusa pred narednu dozu 2 nedelje nakon obustave jednog ili više snažnih CYP3A4 induktora. Ako se svi snažni induktori obustave, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vreme za značajno smanjenje indukcije enzima) pre povratka doze leka Votubia na dozu korišćenu pre uvođenja istovremene primene. Koncentracije everolimusa pred narednu dozu treba proceniti 2 do 4 nedelje kasnije pošto je potrebno uzeti u obzir i vreme prirodne razgradnje indukovanih enzima (videti odeljke 4.2 i 4.4)

U EXIST-3 (studija CRAD001M2304), everolimus je povećao za oko 10% koncentracije u krvi pred narednu dozu antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama. Povećanje koncentracija u krvi pred narednu dozu ovih antiepileptika može biti klinički bez značaja ali je potrebno uzeti u obzir prilagođavanje doze kod antiepileptika sa uskim terapijskim indeksom, npr. kod karbamazepina. Everolimus nema uticaja na koncentraciju pred narednu dozu kod antiepileptika koji su supstrati za CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid).

Efekat karbamazepina na koncentracije u plazmi lekova koji se istovremeno koriste Karbamazepin može smanjiti koncentraciju u plazmi, smanjiti ili čak poništiti dejstvo pojedinih lekova. U skladu sa kliničkim odgovorom može biti potrebno podešavanje doze sledećih lekova: Analgetici, antiinflamatorni lekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofen) može prouzrokovati hepatotoksičnost), tramadol. Antibiotici: doksiciklin, rifabutin. Antikoagulantni lekovi: oralni antikoagulansi (npr. varfarin, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban). Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin). Antiemetici: aprepitant. Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Kako bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se podešavanje koncentracije fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL pre uključivanja karbamazepina u terapiju. Retko su prijavljeni slučajevi povišenih koncentracija mefenitoina u plazmi. Antimikotici: itrakonazol, vorikonazol. Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi. Antihelmintici: albendazol. Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus. Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon. Antiviralni lekovi: inhibitori proteaze za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir). Anksiolitici: alprazolam. Bronhodilatatori ili antiastmatici: teofilin. Kontraceptivni lekovi: hormonski kontraceptivi (razmotriti primenu drugih kontraceptivnih metoda). Kardiovaskularni lekovi: blokatori kalcijumskih kanala (iz grupe dihidropiridina) npr. felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin. Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon). Lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije: tadalafil. Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus. Lekovi za lečenje poremećaja tiroidne žlezde: levotiroksin. Druge interakcije lekova: lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesteron.