lamotrigin i etinilestradiol

У студији код 16 женских испитаника, дозирање са 30 mikrograma етинилестрадиола/150 mikrograma левоногестрела у комбинованој оралној контрацептивној пилули узрокује у просеку двоструки пораст клиренса орално примењеног ламотригина, што доводи до смањења вредности ПИК-а ламотригина за 52% односно Cмаx за 39%. Концентрације ламотригина у плазми се постепено повећавају у току недеље у којој се орални контрацептив не примењује („недеља без пилуле“), а крајем те недеље достижу у просеку два пута већу концентрацију него за време истовремене примене са оралним контрацептивима (видети одељак 4.4). Није неопходно прилагођавање препоручених смерница за повећавање дозе ламотригина само на основу употребе хормонских контрацептива, али дозу одржавања ламотригина је потребно повећавати или смањивати у већини случајева када се започиње или прекида терапија хормонским контрацептивима (видети одељак 4.2).

Хормонски контрацептиви Дејство хормонских контрацептива на ефикасност ламотригина Употреба комбинацијe етинилестрадиола/левоноргестрела (30 migrograma/150 mikrograma) повећава клиренс ламотригина приближно два пута, доводећи до смањења концентрације ламотригина (видети одељак 4.5). Смањење концентрације ламотригина је удружено са губитком контроле епилептичних напада. Након прилагођавања дозе, могу бити потребне веће дозе ламотригина (чак до два пута), како би се постигао максимални терапијски одговор. Када се прекида примена терапије хормонских контрацептива, клиренс ламотригина може бити преполовљен. Повећање концентрација ламотригина може бити удружено са појавом дозно-зависних нежељених реакција. С обзиром на то, потребно је пажљиво пратити стање пацијента. Код жена које не узимају индукторе глукуронидације ламотригина и које узимају контрацептиве који укључују једнонедељни прекид примене контрацептива (енгл. pill-free week), током недеље терапијске паузе доћи ће до постепеног пролазног повећања концентрације ламотригина (видети одељак 4.2). У овом случају варирања концентрације ламотригина могу бити удружена са нежељеним реакцијама. Због тога би требало саветовати пацијенткиње да као први избор контрацептивних лекова користе оне који не захтевају једнонедељни прекид нпр. континуирана примена хормонске контрацептивне терапије или нехормонских метода. Интеракција између осталих оралних контрацептивних лекова или HRT терапије и ламотригина није проучавана, иако могу на сличан начин утицати на фармакокинетичке параметре ламотригина. Дејство ламотригина на ефикасност хормонских контрацептива Студије интеракција на 16 здравих испитаника су показале да када се ламотригин и хормонски контрацептиви (етинилестрадиол/левоноргестрел комбинација) примењују у комбинацији, долази до умереног повећања клиренса левоноргестрела и до промена у концентрацији FSH и LH у серуму (видети одељак 4.5). Није познат утицај ових промена на овулаторну активност јајника. Међутим, могућност да ове промене могу смањити ефикасност контрацептива код неких пацијената који су на терапији хормонским препаратима и ламотригину није искључена. Због тога је потребно да пацијенти одмах пријаве промене у менструалном циклусу, тј. интерменструална крварења.

U okviru kliničkog ispitivanja kod 16 dobrovoljaca ženskog pola, pokazano je da primena 30 mikrograma etiniloestradiola/150 mikrograma levonorgestrela u vidu kombinovane oralne kontraceptivne pilule dovodi do približno dvostrukog povećanja oralnog klirensa lamotrigina, što je za posledicu imalo prosečno smanjenje vrednosti PIK od 52% i vrednosti Cmax od 39%. Koncentracije lamotrigina u serumu su se povećavale u toku nedelje inaktivne medikacije (engl. pill-free week)-(nedelja "bez pilule"), pri čemu su koncentracije pre primene doze na kraju nedelje terapijske pauze bile, u proseku, približno dvostruko veće od onih za vreme istovremene primene terapije (videti odeljak 4.4). Nije neophodno prilagođavanje prema preporučenoj smernici za povećanje doze lamotrigina isključivo na osnovu primene hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju slučajeva prilikom započinjanja ili prilikom prekida primene hormonskih kontraceptiva biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili poveća (videti odeljak 4.2).

Hormonski kontraceptivi Dejstva hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina Primena kombinacije etiniloestradiol/levonorgestrel (30 mikrograma/150 mikrograma) povećava klirens lamotrigina približno dva puta dovodeći do smanjenja koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.5). Smanjenje koncentracije lamotrigina je bilo udruženo sa gubitkom kontrole epileptičnih napada. Nakon titracije, u najvećem broju slučajeva će biti potrebne veće doze održavanja lamotrigina (za oko dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Nakon prekida primene hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti povezano sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Imajući u vidu navedeno potrebno je pratiti stanje pacijenata. Kod žena koje još ne primenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina, a primenjuju hormonske kontraceptive čiji terapijski režim podrazumeva jednonedeljni prekid primene kontraceptiva (engl. pill-free week) ("bez pilula"), tokom nedelje terapijske pauze javiće se postepeno prolazno povećanje koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.2). Navedene promene koncentracije lamotrigina mogu biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Zbog toga, treba savetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koristi one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda). Nije ispitana interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije HRT terapije i lamotrigina nije , iako mogu da slično deluju na farmakokinetičke parametre lamotrigina. Dejstva lamotrigina na efikasnost hormonske kontracepcije Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika je pokazala da prilikom primene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacija etiniloestradiol/levonorgestrel) dovodi do blagog povećanja klirensa levonorgestrela i promene koncentracija FSH i LH u serumu (videti odeljak 4.5). Uticaj navedenih promena na ovulatornu aktivnost jajnika nije poznata. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da navedene promene dovode do smanjenja efikasnosti kontracepcije kod pojedinih pacijentkinja koje primenjuju hormonske lekove sa lamotriginom. Zbog toga je potrebno da se pacijentkinje upute da odmah prijave promene u menstrualnom ciklusu, npr. iznenadno obilno krvarenje.

U studiji na 16 dobrovoljaca ženskog pola pokazano je da primena 30 mikrograma etinilestradiola/150 mikrograma levonorgestrela u vidu kombinovane oralne kontraceptivne pilule dovodi do približno dvostrukog povećanja klirensa oralno primenjenog lamotrigina, što za posledicu ima smanjenje vrednosti PIK lamotrigina za prosečno 52% i Cmax za prosečno 39%. Koncentracije lamotrigina u serumu su se povećale u toku nedelje inaktivne medikacije (nedelja "bez pilule"), pri čemu su koncentracije pre primene doze na kraju nedelje inaktivne medikacije bile, u proseku, približno dva puta veće nego za vreme istovremene primene terapije (videti odeljak 4.4). Neće biti potrebno prilagođavanje preporučenih smernica za povećanje doze lamotrigina isključivo na osnovu primene hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju slučajeva prilikom započinjanja ili prilikom prekida primene hormonskih kontraceptiva biti potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili poveća (videti odeljak 4.2).

Hormonski kontraceptivi Dejstvo hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina Primena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 mikrograma/150 mikrograma) približno dvostruko povećava klirens lamotrigina i posledično smanjuje njegovu koncentraciju u plazmi (videti odeljak 4.5). Smanjenje koncentracije leka udruženo je sa gubitkom kontrole epileptičnih napada. Zbog toga su u većini slučajeva nakon titracije potrebne veće doze održavanja lamotrigina (za oko dva puta) da bi se postigao maksimalan terapijski odgovor. Nakon prekida uzimanja hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina se može prepoloviti. Povećavanje koncentracije lamotrigina može biti udruženo sa pojavom dozno-zavisnih neželjenih događaja. Imajući u vidu navedeno potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata. Kod žena koje ne uzimaju induktore glukuronidacije lamotrigina, a uzimaju hormonsku kontraceptivnu terapiju koja podrazumeva jednonedeljni prekid terapije(еngl. pill-free week)("bez pilula") tokom nedelje inaktivne medikacije dolazi do postepenog prolaznog povećanja koncentracije lamotrigina (videti odeljak 4.2). Ove varijacije u koncentracijama lamotrigina mogu biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Zbog toga bi trebalo savetovati pacijenta da kao prvi izbor kontraceptivnih lekova koriste one koji ne zahtevaju jednonedeljni prekid (npr. kontinuirana primena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda). Interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije (HRT) i lamotrigina nije proučavana; iako ovi preparati mogu imati slično dejstvo na farmakokinetičke parametre lamotrigina. Dejstvo lamotrigina na efikasnost hormonskih kontraceptiva Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika pokazala je da istovremena primena lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacija etinilestradiol/levonorgestrel) dovodi do blagog povećanja klirensa levonorgestrela i promene koncentracije FSH i LH u serumu (videti odeljak 4.5). Uticaj ovih promena na ovulacionu aktivnost jajnika nije poznat. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da navedene promene dovode do smanjenja efikasnosti kontracepcije kod pojedinih pacijentkinja koje primenjuju hormonske lekove sa lamotriginom. Zbog toga je potrebno da pacijentkinje odmah prijave promene u menstrualnom ciklusu, npr. iznenadno obilno krvavljenje.

У студији код 16 женских испитаника, доза од 300 mg ламотригина, у стању равнотеже, није имала утицај на фармакокинетику етинилестрадиол компоненте у комбинованој контрацептивној пилули. Уочен је благи пораст клиренса левоногестрел компоненете при оралној примени, што је довело до смањења вредности ПИК-а у просеку за 19%, а Cmax левоногестрела за 12%. Праћење концентрације FSH, LH и естрадиола у серуму током студије указује на одређени степен губитка супресије хормонске активности оваријума код неких жена, иако праћење концентрације прогестерона у серуму указују на то да није било доказа хормонских овулација ни код једне од 16 испитаница. Утицај благог пораста клиренса левоногестрела и промене концентрације FSH и LH у серуму на овулацијску активност оваријума није познат (видети одељак 4.4). Нису испитивана дејства различитих доза ламотригина осим дозе од 300 mg/дневно нити су спроведене студије са другим хормонским препаратима за жене.

U kliničkom ispitivanju na 16 dobrovoljaca ženskog pola, primena lamotrigina u dozi održavanja od 300 mg, nije imala dejstva na farmakokinetiku etiniloestradiola kao komponente kombinovanog oralnog kontraceptivnog leka. Zapaženo je umereno povećanje oralnog klirensa levonorgestrela, što je za posledicu imalo prosečno smanjenje vrednosti PIK levonorgestrela od 19% i vrednosti Cmax levonorgestrela od 12%. Određivanje koncentracija folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u serumu, luteinizirajućeg hormona (LH) i estradiola za vreme kliničkog ispitivanja ukazivalo je na izvestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod pojedinih žena, iako je određivanje koncentracije progesterona u serumu ukazivalo na to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16 ispitanica. Uticaj umerenog povećanja klirensa levonorgestrela, kao i promene vrednosti FSH i LH u serumu na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije poznat (videti odeljak 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije ispitivano dejstvo drugih doza lamotrigina i nisu sprovedena klinička ispitivanja primene drugih hormonskih lekova kod žena.

U studiji na 16 dobrovoljaca ženskog pola pokazano je da doza održavanja u stanju ravnoteže od 300 mg lamotrigina nema uticaja na farmakokinetiku etinilestradiolne komponente kombinovanog oralnog kontraceptivnog preparata. Zapaženo je umereno povećanje oralnog klirensa levonorgestrela, , što je za posledicu imalo prosečno smanjenje vrednosti PIK-a u proseku od 19% i 12% Cmax levonorgestrela. Određivanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH), luteinizirajućeg hormona (LH) i estradiola u serumu u toku studije je pokazalo da postoji izvestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod nekih žena, iako je određivanje progesterona u serumu ukazivalo na to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16 ispitanica. Uticaj umerenog povećanja klirensa levonorgestrela kao i promene koncentracije FSH i LH u serumu na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije poznat (videti odeljak 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije ispitivano dejstvo drugih doza lamotrigina i nisu sprovedena klinička ispitivanja primene drugih hormonskih lekova kod žena.