enzalutamid i klopidogrel

Inhibitori CYP2C8 CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primenjivati snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP2C8 Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena snažnog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene snažnog inhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Inhibitori CYP2C8 CYP2C8 ima važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećana je za 326%, dok je Cmax vrednost enzalutamida smanjena za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećala za 77%, dok se Cmax vrednost smanjila za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se kod pacijenata mora istovremeno primenjivati snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP2C8 Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena snažnog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene jakog inhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Inhibitori CYP2C8 CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene jakog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati jake inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primenjivati jak inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa jakim inhibitorima CYP2C8 Istovremenu primenu sa jakim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen jak inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena jakog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene jakog inhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Indukcija enzima Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim lekovima koji se često primenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih lekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'- difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije P- gp transportnih proteina, a verovatno i ostalih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance- associated protein 2), i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1). In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa kancerom prostate, istovremena primena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Lek Enzalutamid SK (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju. Vrednost PIK docetaksela je smanjena 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Očekivane su interakcije sa određenim lekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primenu ovih lekova treba izbegavati ili ih treba primenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno lečeni induktorima enzima. Grupe lekova čija primena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nisu ograničene na: - Analgetike (npr. fentanil, tramadol) - Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin) - Antineoplastike (npr. kabazitaksel) - Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina) - Antipsihotike (npr. haloperidol) - Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel) - Beta-blokatore (npr. bisoprolol, propranolol) - Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil) - Srčane glikozide (npr. digoksin) - Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon) - Antivirusne lekove za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir) - Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem) - Imunosupresive (npr. takrolimus) - Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol) - Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin) - Hormone štitaste žlezde (npr. levotiroksin)

Istovremena primena sa drugim lekovima Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se često primenjuju (videti primere u odeljku 4.5). Zato je pre započinjanja primene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih lekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbegavati istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima koji predstavljaju osetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5) u slučaju kada je terapijsko dejstvo tih lekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi. Istovremenu primenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbegavati. Ako se lek Enzalutamid SK primenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-dezmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita. In vitro se N-dezmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N- dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro. U uslovima kliničke primene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Indukcija enzima Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim lekovima koji se često primenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih lekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije nekih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance- associated protein 2) i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1). In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom prostate, istovremena primena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrednosti PIK S- varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Enzalutamid (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim CRPC-om. Vrednost PIK docetaksela je smanjena za 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen za 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Očekivane su interakcije sa određenim lekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primenu ovih lekova treba izbegavati ili ih treba primenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno lečeni induktorima enzima. Grupe lekova čija primena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nisu ograničene na: - Analgetike (npr. fentanil, tramadol) - Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin) - Antineoplastike (npr. kabazitaksel) - Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina) - Antipsihotike (npr. haloperidol) - Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel) - Beta blokatore (npr. bisoprolol, propranolol) - Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil) - Srčane glikozide (npr. digoksin) - Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon) - Antivirusne lekove za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir) - Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem) - Imunosupresive (npr. takrolimus) - Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol) - Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin) - Hormone štitaste žlezde ( npr. levotiroksin)

Istovremena primena sa drugim lekovima Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se često primenjuju (videti primere u odeljku 4.5). Zato je pre započinjanja primene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih lekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbegavati istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima koji predstavljaju osetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5) u slučaju kada je terapijski učinak tih lekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi. Istovremenu primenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbegavati. Ako se lek Enzalutamid STADA primenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-desmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita. In vitro se N-desmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N-dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro. U uslovima kliničke primene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (videti odeljak 4.5).