itrakonazol i entrektinib

Entrectinib Entrectinib Cmax ↑73% AUC ↑ Ne preporučuje se 6 puta

"Ne preporučuje se” : Preporučuje se da upotrebu leka treba izbegavati u toku terapije itrakonazolom i do dve nedelje posle prestanka terapije sa itrakonazolom, osim ako korist prevazilazi potencijalno veći rizik od pojave neželjenih efekata. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se kliničko praćenje znaka i simptoma povećanog ili produženog terapeutskog efekta ili neželjenih efekta ovih lekova i, po potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Kada je potrebno, preporučuje se određivanje koncentracije ovih lekova u plazmi. •

Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih i umerenih inhibitora CYP3A (uključujući, ali bez ograničenja na, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske pomorandže). Ukoliko je neizbežna istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je prilagođavanje doze entrektiniba (videti odeljak 4.2).

Snažni ili umereni inhibitori CYP3A Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 meseca (videti odeljak 4.4). Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, primenu snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A sa lekom Rozlytrek treba ograničiti na 14 dana, a dozu leka Rozlytrek treba smanjiti na sledeći način:  100 mg jednom dnevno za upotrebu sa snažnim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5)  200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umerenim inhibitorima CYP3A. Nakon trajnog prekida istovremene primene snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primenom iste doze leka Rozlytrek koja je uzimana pre uvođenja snažnog ili umerenog inhibitora CYP3A. Period eliminacije leka iz organizma može biti potreban u slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluživotom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena leka Rozlytrek sa snažnim ili umerenim inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (videti odeljak 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Rozlytrek i snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, dozu leka Rozlytrek treba smanjiti (videti odeljak 4.2).

Entrektinib se uglavnom metaboliše preko CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procenjeni su na ukupno <25%. Aktivni metabolit M5 (nastaje usled dejstva CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11, (nastaje usled dejstva UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća metabolita.

Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib Istovremena primena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 sa jednom oralno primenjenom dozom entrektiniba povećala je PIKinf vrednost entrektiniba za 600%, a Cmax vrednost za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod dece uzrasta od 2 godine.