dolutegravir i tenofovir

tenofovira, koji je supstrat OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 u in vivo uslovima. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u in vivo uslovima. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3. Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 3. Tabela interakcija Interakcije između dolutegravira i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 3 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”). Tabela 3: Interakcije sa drugim lekovima Lekovi prema terapijskim oblastima Interakcija Promena geometrijske srednje vrednosti (%) Preporuke za istovremenu primenu Antivirusni lekovi za lečenje HIV-1 Nenukleozidni inhibitori rezervne transkriptaze Etravirin, bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze Dolutegravir  PIK71% Cmax 52% Cτ 88% Etravirin  (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) Etravirin bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa etravirinom bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata bi dozu zasnovanu na telesnoj masi koja se uobičajeno uzima jednom dnevno, trebalo primeniti dva puta dnevno. Dolutregravir se ne sme primenjivati sa etravirinom bez istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom, darunavirom/ritonavirom ili lopinavirom/ritonavirom kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze (videti u nastavku tabele). Lopinavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir  PIK 11% Cmax 7% Cτ 28% LPV  RTV  Nije potrebno prilagođavanje doze. Darunavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir  PIK 25% Cmax 12% Cτ 36% DRV  RTV  Nije potrebno prilagođavanje doze. Efavirenz Dolutegravir  PIK57% Cmax 39% Cτ 75% Efavirenz (kontrole iz prethodnih ispitivanja) (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa efavirenzom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata dnevna doza zasnovana je na telesnoj masi koja se primenjuje jednom dnevno, treba je primeniti dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključuju efavirenz (videti odeljak 4.4). Nevirapin Dolutegravir  Preporučena doza dolutegravira za (interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje izloženosti, slično onome prilikom primene efavirenza) odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa nevirapinom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata dnevna doza zasnovana je na telesnoj masi koja se primenjuje jednom dnevno, treba je primeniti dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključuju nevirapin (videti odeljak 4.4). Rilpivirin Dolutegravir  PIK 12% Cmax 13% Cτ 22% Rilpivirin  Nije potrebno prilagođavanje doze. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze Tenofovir Dolutegravir  PIK 1% Cmax 3% Cτ 8% Tenofovir  Nije potrebno prilagođavanje doze.

Tenofovir dizoproksil Emtricitabin, didanozin, stavudin, tenofovir, alafenamid, zidovudin Dolutegravir  AUC 1% Cmax 3% Cτ 8% Tenofovir  Interakcija se nije ispitivala Nije potrebno prilagođavati dozu kada se lek Dovato primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom, didanozinom, stavudinom ili zidovudinom. Ne preporučuje se primena leka Dovato u kombinaciji sa lekovima koji sadrže emtricitabin, jer su i lamivudin (supstanca leka Dovato) i emtricitabin citidinski analozi pa postoji rizik od unutarćelijskih interakcija (videti odeljak 4.4).

tenofovira, koji je supstrat za OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u uslovima in vivo. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3. In vitro podaci pokazuju da je abakavir ima potencijal da inhibira CYP1A1 i pokazuje ograničeni potencijal da inhibira metabolizam gde je medijator CYP3A4. Abakavir je inhibitor MATE1; kliničke posledice nisu poznate. In vitro podaci pokazuju da je lamivudin OCT1 i OCT2 inhibitor; kliničke posledice nisu poznate. Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 1. Tabela interakcija Interakcije između dolutegravira, abakavira, lamivudina i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”). Tabela nije sveobuhvatna, ali je reprezentativna za ispitivane klase. Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima Lekovi prema terapijskim oblastima Interakcija Promena geometrijske srednje vrednosti (%) Preporuke u vezi sa istovremenom primenom Antivirusni lekovi za lečenje HIV-1 Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze Etravirin bez buster inhibitora proteaze/Dolutegravir Dolutegravir  PIK71% Cmax 52% Cτ 88% Etravirin  (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) Etravirin bez buster inhibitora proteaza smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. S obzirom na to da je preporučena doza dolutegravira 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji uzimaju etravirin bez buster inhibitora proteaze, lek Triumeq se ne preporučuje kod pacijentata koji uzimaju etravirin bez istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom, darunavirom/ritonavirom ili lopinavirom/ritonavirom (videti u nastavku tabele). Lopinavir+ritonavir+etraviri n/dolutegravir Dolutegravir  PIK 11% Cmax 7% Cτ 28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirin  Nije potrebno prilagođavati dozu. Darunavir+ritonavir+etraviri n/dolutegravir Dolutegravir  PIK 25% Cmax 12% Cτ 36% Darunavir  Ritonavir  Etravirin  Nije potrebno prilagođavati dozu. Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir  PIK57% Cmax 39% Cτ 75% Efavirenz (prethodne kontrole) (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) S obzirom da je preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa efavirenzom iznosi 50 mg dva puta dnevno, ne preporučuje se istovremena primena efavirenza sa lekom Triumeq (videti odeljak 4.4). Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir  (interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje Istovremena primena sa nevirapinom može smanjiti koncentracije dolutegravira u izloženosti, slično uočeno prilikom primene efavirenza) plazmi zbog indukcije enzima i nije ispitana. Dejstvo nevirapina na izloženost dolutegraviru verovatno je slično ili manje nego kod efavirenza. S obzirom na to da je preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa nevirapinom iznosi 50 mg dva puta dnevno, ne preporučuje se njihova istovremena primena. Rilpivirin Dolutegravir  PIK 12% Cmax 13% Cτ 22% Rilpivirin  Nije potrebno prilagođavati dozu. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze Tenofovir