dasatinib i varfarin

Krvarenje Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), kod 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib javilo se krvarenje gradusa 3 ili 4. U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) javilo se kod 1% pacijenata. U jednom slučaju došlo je do smrtnog ishoda i on je bio udružen sa trombocitopenijom gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje gradusa 3 ili 4 javilo se kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtevalo prekid terapije i primenu transfuzije. Druga krvarenja gradusa 3 ili 4 javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je u vezi sa trombocitopenijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo ukazuje da lečenje dasatiniom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita. Treba biti oprezan ukoliko pacijenti moraju da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promenjene zbog prisustva dasatiniba Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U studiji kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza dasatiniba od 100 mg povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takva dejstva još veća nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Krvarenje Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su krvarenje gradusa 3 ili 4. U kliničkim studijama kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) pojavilo se kod 1% pacijenata. U jednom slučaju došlo je do smrtnog ishoda i on je bio povezan sa trombocitopenijom gradusa 4 prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC). Gastrointestinalno krvarenje gradusa 3 ili 4 pojavilo se kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i obično je zahtevalo prekide terapije i primenu transfuzija. Druga krvarenja gradusa 3 ili 4 javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je po pravilu povezana sa trombocitopenijom gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.8). Pored toga, određivanje trombocita in vitro i in vivo ukazuje da terapija dasatinibom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita. Treba biti oprezan ukoliko pacijenti moraju da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promenjene zbog dasatiniba Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U studiji kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza dasatiniba od 100 mg povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da je to dejstvo veće nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Крварење Код пацијената са CML у хроничној фази (n=548), 5 пацијената (1%) који су примали дасатиниб имали су 3. или 4. степен крварења. У клиничким испитивањима код пацијената са CML у узнапредовалој фази који су примали препоручену дозу дасатиниба (n=304), тешко крварење у централном нервном систему (ЦНС) десило се код 1% пацијената. Један је случај имао смртни исход и био је повезан са тромбоцитопенијом 4. степена према општим критеријумима токсичности (енгл. Common Toxicity Criteria (CTC)). Гастроинтестинално крварење 3. или 4. степена настало је код 6% пацијената са CML у узнапредовалој фази и генерално је захтевало прекид лечења и примену трансфузије. Друга крварења 3. или 4. степена јавила су се код 2% пацијената са CML у узнапредовалој фази. Код тих пацијената већина нежељених реакција повезаних са крварењима била је повезана са тромбоцитопенијом 3. или 4. степена (видети одељак 4.8). Додатно, одређивање тромбоцита in vitro и in vivo упућује на то да лечење дасатинибом реверзибилно утиче на активацију тромбоцита. Опрез је потребан ако пацијенти морају узимати лекове који инхибирају функцију тромбоцита или антикоагулансе