darunavir i varfarin

varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovu terapijsku efikasnost. Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo. Ritonavir inhibira transportere P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena upotreba sa supstratima ovih transportera može rezultovati povećanjem koncentracije ovih jedinjenja u plazmi (npr.dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan; videti tabelu interakcija ispod). Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru/ritonaviru Darunavir i ritonavir se metabolišu pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećaju klirens darunavira i ritonavira, što dovodi do snižavanja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, kantarion, lopinavir). Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, antimikotici-azoli poput klotrimazola). Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod. Tabela interakcija Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli. Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80- 125% (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“). Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su manje od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje). Zbog toga je moguće da dejstva istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti. Sledeća tabela primera lek-lek interakcija nije sveobuhvatna i zato je neophodno proučiti informacije o leku, istovremeno primenjenog sa darunavirom, zbog podataka o načinu metabolizma, interakcijama, potencijalnom riziku i određenim aktivnostima koje treba preduzeti prilikom istovremene primene. INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZIRANJA PRI ISTOVREMENOJ PRIMENI SA DRUGIM LEKOVIMA Lekovi prema terapijskoj grupi Interakcija Promene geometrijske srednje vrednosti (%) Preporuke vezane za istovremenu primenu ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI Inhibitori „strand transfer“ integraze Dolutegravir dolutegravir PIK ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Primenom poređenja unakrsnih studija sa ranijim farmakokinetičkim podacima Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i dolutegravirom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Raltegravir Neka klinička ispitivanja ukazuju da raltegravir može prouzrokovati umereno smanjenje koncentracije darunavira u plazmi. Prema dostupnim saznanjima čini se da uticaj raltegravira na koncentraciju darunavira u plazmi nije klinički značajan. Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i raltegravirom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) Didanozin 400 mg jednom dnevno didanozin PIK ↓ 9% didanozin Cmin NU didanozin Cmax ↓ 16% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i didanozinom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Didanozin se primenjuje na prazan stomak, tako da ovaj lek treba uzimati 1 sat pre ili 2 sata nakon uzimanja pojačanog darunavira/ritonavira, uz obrok. Tenofovir disoproksil 245 mg jednom dnevno tenofovir PIK ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir PIK ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir zbog dejstva na MDR-1 transport u bubrežnim tubulama) Praćenje bubrežne funkcije može biti indikovano u slučaju kada se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom disoproksil, posebno kod pacijenata sa dijagnostikovanom sistemskom ili bubrežnom bolešću, ili kod pacijenata koji uzimaju nefrotoksične lekove. Emtricitabin/tenofovir alafenamid Tenofovir alafenamid, ↔ Tenofovir ↑ Preporučena doza emtricitabin/tenofovir alafenamid kombinacije je 200/10 mg, prilikom istovremene primene darunavira zajedno sa ritonavirom u nižoj dozi. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nije ispitivano. Na osnovu različitog puta eliminacije drugih lekova iz grupe NRTI, npr. zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, koji se primarno eliminišu putem bubrega, kao i abakavira čiji metabolizam nije posredovan enzimima CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lekova i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira. Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira može da se koristi sa ovim lekovima NRTI grupe bez prilagođavanja doze. Nenukleozidni i nenukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) Efavirenz 600 mg jednom dnevno efavirenz PIK ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog inhibicije CYP3A) Kod pacijenata kod kojih se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa efavirenzom, može biti indikovano kliničko praćenje toksičnosti na centralni nervni sistem povezano sa porastom izloženosti efavirenzu. Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg jednom dnevno, može dovesti do suboptimalne koncentracije (Cmin) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4). Etravirin 100 mg dva puta dnevno etravirin PIK ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir PIK ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i etravirinom u dozi od 200 mg dva puta dnevno može da se koristi bez prilagođavanja doze. Nevirapin 200 mg dva puta dnevno nevirapin PIK ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18% #darunavir: koncentracije su bile u skladu sa ranijim podacima (↑ nevirapin zbog inhibicije CYP3A) Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i nevirapinom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Rilpivirin 150 mg jednom dnevno rilpivirin PIK ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i rilpivirinom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Inhibitori HIV proteaze (PI) – bez dodatka male doze ritonavira† Atazanavir 300 mg jednom dnevno atazanavir PIK ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: poređenje primene atazanavira/ritonavira 300/100 mg jednom dnevno i atazanavira od 300 mg jednom dnevno u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dva puta dnevno. Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa atazanavirom 300 mg jednom dnevno. Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i atazanavirom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Indinavir 800 mg dva puta dnevno indinavir PIK ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir PIK ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: poređenje primene indinavira/ritonavira 800/100 mg dva puta dnevno i kombinacije indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dva puta dnevno. Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa indinavirom 800 mg dva puta dnevno. Pri primeni indinavira u kombinaciji sa darunavirom datog zajedno sa malom dozom ritonavira, može biti neophodno smanjenje doze indinavira sa 800 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno u slučaju slabe podnošljivosti. Sakvinavir 1000 mg dva puta dnevno #darunavir PIK ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% sakvinavir PIK ↓ 6% sakvinavir Cmin ↓ 18% sakvinavir Cmax ↓ 6% Sakvinavir: poređenje primene sakvinavira/ritonavira 1000/100 mg dva puta dnevno i kombinacije sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dva puta dnevno. Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa sakvinavirom. darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg dvaputa dnevno. Inhibitori HIV proteaze (PI) – sa dodatkom male doze ritonavira† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta dnevno lopinavir PIK ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir PIK ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir PIK ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir PIK ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ na osnovu nedozne normalizacije vrednosti Usled smanjene izloženosti darunaviru (vrednosti PIK) za 40%, nisu ustanovljene odgovarajuće doze ove kombinacije. Stoga je kontraindikovana istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa kombinacijom lopinavir/ritonavir (videti odeljak 4.3). ANTAGONISTI HEMOKINSKIH RECEPTORA CCR5 Maravirok 150 mg dva puta dnevno maravirok PIK ↑ 305% maravirok Cmin NU maravirok Cmax ↑ 129% koncentracije darunavira, ritonavira bile u skladu sa ranijim podacima Doza maraviroka treba da bude 150 mg dva puta dnevno, kada se primenjuje istovremeno sa darunavirom i niskom dozom ritonavira. ANTAGONISTI α1-RECEPTORA Alfuzosin Bazirano na teorijskim razmatranjima očekuje se da darunavir poveća koncentraciju alfuzosina u plazmi. (CYP3A inhibicija) Istovremena upotreba pojačanog darunavira i alfuzosina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). ANESTETICI Alfentanil Nije ispitivano. Metabolizam alfentanila odvija se preko CYP3A, te stoga može biti inhibiran darunavirom primenjenim sa malom dozom darunavira. Istovremena primena sa darunavirom i malom dozom ritonavira može zahtevati niže doze alfentanila i potrebno je praćenje rizika od produžene ili odložene respiratorne depresije. LEKOVI ZA LEČENJE ANGINE PEKTORIS/ANTIARITMICI Disopiramid Flekainid Lidokain (sistemski) Meksiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Hinidin Ranolazin Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antiaritmika u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) Zahteva se oprez i preporučuje praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike (ukoliko je moguće), kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Kontraindikovana je istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa amiodaronom, bebridilom, dronedaronom, ivabradin,hinidinom ili ranolazinom (videti odeljak 4.3). Digoksin 0,4 mg jedna doza digoksin PIK ↑ 61% digoksin Cmin NU digoksin Cmax ↑ 29% (↑ digoksin usled verovatne inhibicije P-gp) S obzirom da digoksin ima malu terapijsku širinu, preporučuje se primena najmanje moguće inicijalne doze digoksina kod pacijenata koji su na terapiji darunavir/ritonavir. Dozu digoksina treba pažljivo titrirati do postizanja željenog kliničkog efekta, uz procenu ukupnog kliničkog stanja pacijenta. ANTIBIOTICI Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno klaritromicin PIK ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Koncentracije 14-OH- klaritromicina nisu bile merljive pri istovremenoj primeni sa kombinacijom darunavir/ritonavir (↑ klaritromicin usled CYP3A inhibicije i moguće P-gp inhibicije) Klaritromicin se mora oprezno kombinovati sa darunavirom primenjenim sa niskom dozom ritonavira. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, za preporučenu dozu treba pogledati Sažetak karakteristika leka za klaritromicin. ANTIKOAGULANS/INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA Apiksaban Rivaroksaban Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa ovim antikoagulansima, može povećati koncentraciju antikoagulanasa. (inhibicija CYP3A i/ili P-gp) Ne preporučuje se upotreba pojačanog darunavira sa direktnim oralnim antikoagulansima (DOAC) koji se metabolišu preko CYP3A4 i transportuju preko P-gp jer može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Dabigatran eteksilat Edoksaban dabigatran eteksilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg pojedinačna doza: dabigatran PIK ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno: dabigatran PIK ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800/150 mg pojedinačna doza: dabigatran PIK ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800/150 mg jednom dnevno: dabigatran PIK ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Darunavir/ritonavir: Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se DOAC koji se transportuje preko P-gp ali se ne metaboliše preko CYP3A4, uključujući digabatran eteksilat i edoksaban, primenjuje istovremeno sa kombinacijom lekova darunavir/ritonavir. Darunavir/cobicistat: Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se DOAC koji se transportuje preko P-gp ali se ne metaboliše preko CYP3A4, uključujući digabatran eteksilat i edoksaban, primenjuje istovremeno sa kombinacijom lekova darunavir/cobicistat. Tikagrelor Klopidogrel Na osnovu teorijskih razmatranja istovremena primena pojačanog darunavira sa tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora. (inhibicija CYP3A i/ili P- glikoproteina) Nije ispitivano. Očekuje se da istovremena primena klopidogrela sa pojačanim darunavirom snižava plazma koncentraciju klopidogrela, što može smanjiti antitrombocitnu aktivnost klopidogrela. Istovremena primena pojačanog darunavira sa tikagrelorom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremena primena klopidogrela i pojačanog darunavira se ne preporučuje. Upotreba drugih antitrombocitnih lekova na koje ne utiču CYP inhibitori ili induktori je preporučena. Varfarin Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa malim dozama ritonavira može uticati na koncentracije varfarina. Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog odnosa (INR), kada se varfarin kombinuje sa darunavirom primenjenim sa niskom dozom ritonavira.

Varfarin Nije ispitivano. Istovremena Preporučuje se praćenje primena sa pojačanim međunarodnog normalizovanog darunavirom može uticati na odnosa (INR), kada se varfarin koncentracije varfarina. kombinuje sa pojačanim darunavirom.

Istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovu terapijsku efikasnost.

Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihova terapijska dejstva.