darunavir i ketokonazol

Vorikonazol Nije ispitivano. Ritonavir može smanjiti Vorikonazol ne treba koncentracije vorikonazola u plazmi. kombinovati sa pojačaoim (Indukcijom enzima CYP450 enzima). Prezistom, osim ukoliko procena odnosa koristi od Koncentracija vorikonazola može se primene ovog leka i povećati ili smanjiti ukoliko se potencijalnih rizika ne istovremeno primenjuje sa lekom Prezista opravdava njegovu u kombinaciji sa kobicistatom (inhibicija upotrebu. CYP450 enzima) Ketokonazol ketokonazol PIK ↑ 212% Preporučuje se oprez i 200 mg dva puta na dan ketokonazol Cmin ↑ 868% kliničko praćenje pacijenta ketokonazol Cmax ↑ 111% kada se ketokonazol # darunavir PIK ↑ 42% kombinuje sa pojačanom 17 оd 45 # darunavir Cmin ↑ 73% Prezistom. Kada se ovi # darunavir Cmax ↑ 21% lekovi zajedno primenjuju, (CYP3A inhibicija) dnevna doza ketokonazola ne treba da pređe 200 mg. Flukonazol Nije ispitivano. Pojačana Prezista može Zahteva se oprez i Posakonazol povećati koncentracije antimikotika u preporučuje kliničko plazmi (inhibicija P-gp), a posakonazol ili praćenje pacijenata. flukonazol mogu povećati koncentraciju darunavira. (CYP3A inhibicija) Itrakonazol Nije ispitivano. Istovremena upotreba Potreban je oprez i savetuje sistemski datog itrakonazola i pojačane se kliničko praćenje Preziste pacijenata kada se može povećati koncentraciju darunavira i itrakonazol kombinuje sa itrakonazola u plazmi. (CYP3A inhibicija) pojačanom Prezistom. Kada je njihova zajednička primena potrebna, dnevna doza itrakonazola ne treba da pređe 200 mg. Klotrimazol Nije ispitivano. Istovremena upotreba Preporučuje se oprez i sistemski primenjenog klotrimazola i kliničko praćenje pacijenta pojačanog leka Prezista može povećati kada je potrebna koncentraciju darunavira i/ili klotrimazola istovremena primena u plazmi. klotrimazola i pojačane darunavir PIK24h ↑ 33% (na osnovu Preziste. populacionog farmakokinetičkog modela) LEKOVI ZA LEČENJE GIHTA

Profil interakcija darunavira može se razlikovati u zavisnosti od toga da li se kao farmakokinetički pojačivač koristi ritonavir ili kobicistat. Preporuke date za istovremenu primenu darunavira i drugih lekova mogu se, stoga, razlikovati u zavisnosti od toga da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti odeljke 4.3 i 4.4), a ukoliko se prelazi sa farmakokinetičkog pojačivača ritonavira na kobicistat takođe je neophodan oprez u prvo vreme primene kobicistata (videti odeljak 4.4). Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (ritonavir kao pojačivač) Darunavir i ritonavir metabolišu se preko CYP3A enzima. Očekuje se da lekovi koji indukuju CYP3A aktivnost, povećavaju eliminaciju (metabolizam) darunavira i ritonavira, i tako smanjuju njihovu koncentraciju u plazmi, dovodeći do gubitka terapijskog efekta darunavira i mogućeg razvoja rezistencije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Induktori CYP3A enzima, koji su kontraindikovani, uključuju rifampicin, kantarion i lopinavir. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A, može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može dovesti do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A enzima i 8 оd 45 ukoliko se istovremeno primenjuju zahteva se poseban oprez, a ove interakcije su opisane u donjoj tabeli interakcija (npr. indinavir, azoli za sistemsku primenu, poput ketokonazola i klotrimazola). Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (kobicistat kao pojačivač) Darunavir i kobicistat metabolišu se preko CYP3A enzima, i istovremena primena sa induktorima CYP3A enzima, može dovesti do subterapijske izloženosti darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan kobicistatom osetljiviji je na CYP3A indukciju, nego darunavir pojačan ritonavirom. Kontraindikovana je istovremena primena darunavir/kobicistat sa drugim lekovima koji su snažni induktori CYP3A, kao što su kantarion, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (videti odeljak 4.3). Ne preporučuje se istovremena primena darunavir/kobicistat sa slabim do umerenim induktorima CYP3A poput efavirenza, etravirina, nevirapina, boceprevira, telaprevira, flutikazona i bosentana (videti donju tabelu interakcija). Za istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima, iste preporuke važe nezavisno od toga da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti prethodni tekst). Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan ritonavirom Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba darunavir/ritonavir sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 enzima ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećane sistemske izloženosti takvim lekovima, što može da pojača ili produži njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije. Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija zavise od CYP3A sistema i čija je povećana sistemska izloženost povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak 4.3). Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se (oralno) primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Kobiscistat primenjen u dozi od 150 mg zajedno sa 800 mg darunavira jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti odeljak 5.2). Stoga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa farmakokinetičkim pojačivačem (videti odeljak 5.2). U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu niske doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihove terapijske efekte, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo. Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo. Ritonavir inhibira transportere poput P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena primena sa supstratima ovih transportera može dovesti do povećanih koncentracija ovih supstanci u plazmi, kao što su dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan (videti donju tabelu interakcija). 9 оd 45 Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan kobicistatom Preporuke koje važe za darunavir pojačan ritonavirom, odgovaraju i za darunavir pojačan kobicistatom, a odnose se na supstrate za CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 (videti kontraindikacije i preporuke opisane u prethodnom tekstu). Kobicistat primenjen u dozi od 150 mg zajedno sa darunavirom 800 mg jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti odeljak 5.2). Za razliku od ritonavira, kobicistat ne indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Za dodatne informacije o kobicistatu