daratumumab i karfilzomib

Lek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trobmocitopeniju izazvanu primenom terapije koju pacijent već uzima (osnovne terapije) (videti odeljak 4.8) Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u skladu sa uputstvom za primenu lekova koji se koriste kao osnovna terapija. Potrebno je pratiti stanje pacijenata sa neutropenijom zbog moguće pojave znakova infekcije. Može biti potrebno odlaganje primene leka DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje broja krvnih ćelija. Ne preporučuje se smanjenje doze leka DARZALEX. Razmotriti suportivne mere putem transfuzije ili faktorima rasta.

Lek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trombocitopeniju izazvanu primenom terapije koju pacijent već uzima (osnovna terapija) (videti odeljak 4.8). Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u skladu sa uputstvom za primenu lekova koji se koriste kao osnovna terapija. Potrebno je pratiti stanje pacijenata sa neutropenijom zbog moguće pojave znakova infekcije. Može biti potrebno odlaganje primene leka DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje broja krvnih ćelija. Kod pacijenata manje telesne mase koji su dobijali formulaciju leka DARZALEX za supkutanu primenu su uočene više stope neutropenije; međutim, to nije bilo u vezi sa višim stopama ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se smanjenje doze leka DARZALEX. Razmotriti potporne mere putem transfuzije ili faktorima rasta.

hipertenzija Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Procenite pacijente prema potrebi. Prekinite primenu leka Kyprolis u slučaju plućne hipertenzije do oporavka pacijenta ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljak 4.2). Dispneja Kod pacijenata lečenih lekom Kyprolis često su bili prijavljivani slučajevi dispneje. Procenite dispneju kako biste isključili poremećaje srca i pluća, uključujući insuficijenciju srca i plućne sindrome. Prekinite primenu leka Kyprolis u slučaju dispneje 3. ili 4. stepena do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.2 i 4.8). Hipertenzija Prilikom primene leka Kyprolis bila je zapažena hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu i urgentno stanje. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Hipertenzija je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom u studiji 20160275. Preporučeno je kontrolisati hipertenziju pre početka i tokom lečenja. Sve pacijente potrebno je rutinski proceniti na hipertenziju dok se leče lekom Kyprolis i prema potrebi ih lečiti. Ako se hipertenzija ne može kontrolisati, dozu leka Kyprolis treba smanjiti. U slučaju hipertenzivne krize, prekinite primenu leka Kyprolis do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primenu leka Kyprolis u skladu sa procenom odnosa koristi i rizika (videti odeljak 4.2).

U studiji 20160275, rizik od reakcija povezanih sa infuzijom bio je viši kada se karfilzomib primenjivao sa daratumumabom.

U studiji 20160275, slučajevi periferne neuropatije 2. ili višeg stepena prijavljeni su kod 10,1% pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom u KdD grupi u poređenju sa 3,9% u Kd grupi.

infekcije respiratornog sistema, kašalj i neutropenija. Nakon početnih doza karfilzomiba od 20 mg/m2, doza je povećana na 27 mg/m2 u ispitivanju PX-171-009 i na 56 mg/m2 u ispitivanju 2011-003 (videti odeljak 5.1). Poređenje ispitivanja sa osvrtom na neželjene reakcije koje su se dogodile u Kd (Kyprolis i deksametazon) grupi ispitivanja 2011-003 u poređenju sa KRd (Kyprolis, lenalidomid i deksametazon) grupom u ispitivanju PX-171-009 ukazuje na moguću povezanost doze sa sledećim neželjenim reakcijama: insuficijencija srca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispneja (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hipertenzija (Kd 25,9%, KRd 15,8%) i plućna hipertenzija (Kd 1,3%, KRd 0,8%). U studiji 20160275 (videti odeljak 5.1), u kojoj se primena leka Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom (KdD) poredila sa primenom leka Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom (Kd), smrtni ishod usled neželjenih događaja u roku od 30 dana od poslednje doze studijske terapije nastupio je kod 10% pacijenata u KdD grupi, u poređenju sa 5% pacijenata u Kd grupi. Najčešći uzrok smrti koja je nastupila kod pacijenata u ove dve grupe (KdD naspram Kd) bile su infekcije (5% naspram 3%). Rizik od smrtonosnih neželjenih događaja uzrokovanih lečenjem bio je viši kod ispitanika starosti ≥65 godina. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 56% pacijenata u KdD grupi i 46% pacijenata u Kd grupi. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni u KdD grupi u poređenju sa Kd grupom bili su anemija (2% naspram 1%), dijareja (2% naspram 0%), pireksija (4% naspram 2%), pneumonija (12% naspram 9%), grip (4% naspram 1%), sepsa (4% naspram 1%) i bronhitis (2% naspram 0%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Neželjene reakcije su prikazane ispod prema klasifikaciji sistema organa i prema kategoriji učestalosti (Tabela 6). Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidence prijavljene za svaku neželjenu reakciju u zbirnom skupu podataka iz kliničkih ispitivanja (n = 3878). Unutar svake klasifikacije sistema organa i kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih do blagih. Tabela 6. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do < 1/10) Povremeno (≥1/1000 do < 1/100) Retko (≥1/10 000 do < 1/1000) Infekcije i infestacije Pneumonija Infekcija respiratornog sistema Sepsa Infekcija pluća Grip Herpes zoster* Infekcija mokraćnog sistema Bronhitis Gastroenteritis Virusna infekcija Nazofaringitis Rinitis Kolitis uzrokovan bakterijom Clostridium difficile Infekcija citomegalovirusom Reaktivacija virusa hepatitisa B Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost na lek Poremećaji krvi i limfnog sistema Trombocitopenija Neutropenija Anemija Limfopenija Leukopenija Febrilna neutropenija HUS TTP Trombotična mikroangiopatija Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do < 1/10) Povremeno (≥1/1000 do < 1/100) Retko (≥1/10 000 do < 1/1000) Poremećaji metabolizma i ishrane Hipokalemija Smanjen apetit Dehidratacija Hiperkalemija Hipomagnezemija Hiponatremija Hiperkalcemija Hipokalcemija Hipofosfatemija Hiperurikemija Hipoalbuminemija Hiperglikemija Sindrom lize tumora Psihijatrijski poremećaji Nesanica Anksioznost Konfuzno stanje Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica Periferna neuropatija Glavobolja Parestezija Hipoestezija Intrakranijalno krvarenje Cerebrovaskularni insult PRES Poremećaji oka Katarakta Zamagljen vid Poremećaji uha i labirinta Tinitus Kardiološki poremećaji Insuficijencija srca Infarkt miokarda Atrijalna fibrilacija Tahikardija Smanjena ejekciona frakcija Palpitacije Srčani zastoj Kardiomiopatija Ishemija miokarda Perikarditis Perikardni izliv Ventrikularna tahikardija Vaskularni poremećaji Hipertenzija Duboka venska tromboza Hipotenzija Navala crvenila Hipertenzivna kriza Krvarenje Hipertenzivna urgentna stanja Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Dispneja Kašalj Plućna embolija Edem pluća Epistaksa Orofaringealna bol Disfonija Vizing Plućna hipertenzija ARDS Akutna respiratorna insuficijencija Pulmonalno krvarenje Intersticijalna bolest pluća Pneumonitis Gastrointestinalni poremećaji Povraćanje Proliv Konstipacija Bol u abdomenu Mučnina Gastrointestinalno krvarenje Dispepsija Zubobolja Gastrointestinalna perforacija Akutni pankreatitis Klasifikacija sistema organa (MedDRA) Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do < 1/10) Povremeno (≥1/1000 do < 1/100) Retko (≥1/10 000 do < 1/1000) Hepatobilijarni poremećaji Povišena vrednost alanin aminotransferaze Povišena vrednost aspartat aminotransferaze Povišena vrednost gama-glutamil transferaze Hiperbilirubinemija Insuficijencija jetre Holestaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Pruritus Eritem Hiperhidroza Angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Bol u leđima Artralgija Bol u ektremitetima Mišićni spazam Mišićno-koštani bol Mišićno-koštani bol u grudima Kostobolja Mijalgija Mišićna slabost Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema Povišen kreatinin u krvi Akutna povreda bubrega Insuficijencija bubrega Oštećenje bubrega Smanjen bubrežni klirens kreatinina Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Pireksija Periferni edem Astenija Umor Jeza Bol u grudima Bol Reakcije na mestu primene infuzije Bolest slična gripu Malaksalost Sindrom višestruke organske insuficijencije Ispitivanja Povišena koncentracija c-reaktivnog proteina Povišena koncentracija mokraćne kiseline u krvi Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije Reakcije povezane sa infuzijom * Učestalost je izračunata na osnovu podataka iz kliničkih studija u kojima je većina pacijenata koristila profilaksu Opis odabranih neželjenih reakcija Insuficijencija srca, infarkt miokarda i ishemija miokarda U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis, insuficijencija srca je bila prijavljena kod otprilike 5% ispitanika (otprilike 3% ispitanika imalo je događaj ≥3), infarkt miokarda je bio prijavljen kod otprilike 1% ispitanika (otprilike 1% ispitanika imalo je događaj ≥3), a ishemija miokarda je bila prijavljena kod < 1% ispitanika (< 1% ispitanika imalo je događaj ≥3). Ovi događaji su se obično javljali rano u toku lečenja lekom Kyprolis (< 5 ciklusa). U studiji 20160275, ukupna incidenca srčanih poremećaja (bilo kog i svih stepena) u podgrupi pacijenata sa vaskularnim poremećajima na početku terapije ili hipertenzijom na početku terapije bila je 29,9% naspram 19,8% (KdD naspram Kd), odnosno 30,6% naspram 18,1%. Incidenca srčanih događaja sa smrtnim ishodom iznosila je 1,9% naspram 0,0% (KdD naspram Kd), odnosno 1,5% naspram 0,0%. Ni jedan jedini tip srčanog događaja nije bio zaslužan za razliku prijavljenu između KdD i Kd grupe u podgrupi pacijenata sa vaskularnim poremećajima na početku terapije ili hipertenzijom na početku terapije. Za kliničko lečenje srčanih poremećaja tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak 4.4. Dispneja U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis dispneja je prijavljena kod otprilike 24% ispitanika. Većina neželjenih reakcija dispneje nije bila ozbiljna (< 5% ispitanika imalo je događaj ≥3), povukle su se i retko su rezultirale prekidom lečenja, a javljale su se rano u toku ispitivanja (< 3 ciklusa). Za kliničko lečenje dispneje tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak 4.4. Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu Nakon primene leka Kyprolis bilo je pojava hipertenzivne krize (hipertenzivne urgencije ili hipertenzivnih urgentnih stanja). Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. U kliničkim ispitivanjima, hipertenzivni štetni događaji javili su se kod otprilike 21% ispitanika i 8% ispitanika imalo je događaj hipertenzije ≥3, dok se hipertenzivna kriza javila kod < 0,5% ispitanika. Incidenca hipertenzivnih štetnih događaja bila je slična kod pacijenata sa ili bez prethodne anamneze hipertenzije. Za informacije o lečenju hipertenzije tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak 4.4. Trombocitopenija U kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis trombocitopenija je prijavljena kod otprilike 33% ispitanika, a otprilike 20% ispitanika imalo je događaj ≥3. U studiji 20160275, incidenca trombocitopenije ≥3 iznosila je 24,4% u KdD grupi i 16,3% u Kd grupi. Kyprolis uzrokuje trombocitopeniju inhibirajući stvaranje trombocita iz megakariocita, što je rezultiralo klasičnom cikličkom trombocitopenijom sa najnižim vrednostima trombocita 8. ili 15. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu i obično je povezana sa oporavkom na početne vrednosti do početka sledećeg ciklusa. Za kliničko lečenje trombocitopenije tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak 4.4. Događaji venske tromboembolije Slučajevi venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodima, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis (videti odeljak 4.4). Ukupna incidenca događaja venske tromboembolije bila je viša u grupama koje su primale Kyprolis u tri ispitivanja faze 3. U ispitivanju PX-171-009, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 15,6% u KRd grupi a 9,0% u Rd grupi. Događaji venske tromboembolije ≥3 prijavljeni su u 5,6% pacijenata u KRd grupi i u 3,9% pacijenata u Rd grupi. U ispitivanju 2011-003, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 12,5% u Kd grupi, a 3,3% u grupi lečenoj bortezomibom i deksametazonom (Vd grupa). Događaji venske tromboembolije ≥3 prijavljeni su kod 3,5% pacijenata u Kd grupi i 1,8% pacijenata u Vd grupi. U studiji 20160275, incidenca događaja venske tromboembolije bila je 6,2% u KdD grupi, a 11,1% u Kd grupi. Događaji venske tromboembolije ≥3 prijavljeni su kod 1,9% pacijenata u KdD grupi i 6,5% pacijenata u Kd grupi. Insuficijencija jetre Slučajevi insuficijencije jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su kod < 1% ispitanika u kliničkim ispitivanjima leka Kyprolis. Za kliničko lečenje hepatotoksičnosti tokom primene leka Kyprolis, videti odeljak 4.4. Periferna neuropatija U randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod pacijenata koji su primali lek Kyprolis u dozi od 20/56 mg/m2 primenjen infuzijom u trajanju od 30 minuta, u kombinaciji sa deksametazonom (Kd grupa, n = 464), naspram kombinacije bortezomiba i deksametazona (Vd grupa, n = 465), slučajevi periferne neuropatije 2. i višeg stepena prijavljeni su kod 7% pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom u Kd grupi u poređenju sa 35% pacijenata u Vd grupi u vreme prethodno planirane OS analize. U studiji 20160275, slučajevi periferne neuropatije 2. ili višeg stepena prijavljeni su kod 10,1% pacijenata sa recidivirajućim multiplim mijelomom u KdD grupi u poređenju sa 3,9% u Kd grupi. Reakcije povezane sa infuzijom U studiji 20160275, rizik od reakcija povezanih sa infuzijom bio je viši kada se karfilzomib primenjivao sa daratumumabom. Infekcije respiratornog sistema U studiji 20160275, infekcije respiratornog sistema prijavljene kao ozbiljne neželjene reakcije javile su se u svakoj terapijskoj grupi (27,6% u KdD grupi i 15,0% u Kd grupi). U studiji 20160275, pneumonija prijavljena kao ozbiljna neželjena reakcija javila se u svakoj terapijskoj grupi (15,3% u KdD grupi i 9,8% u Kd grupi). Smrtni ishod imalo je 1,3% događaja u KdD grupi, a 0% u Kd grupi.

Oportunističke infekcije U studiji 20160275, oportunističke infekcije prijavljene su u svakoj terapijskoj grupi (9,4% u KdD grupi i 3,9% u Kd grupi). Oportunističke infekcije, koje su se javile kod ≥1% ispitanika u KdD grupi, obuhvatale su herpes zoster, oralnu kandidijazu, oralni herpes i herpes simpleks. Reaktivacija hepatitisa B U studiji 20160275, incidenca reaktivacije hepatitisa B bila je 0,6% u KdD grupi naspram 0% u Kd grupi.

U studiji 20160275 (videti odeljak 5.1), u kojoj se primena leka Kyprolis u kombinaciji sa daratumumabom i deksametazonom (KdD) poredila sa primenom leka Kyprolis u kombinaciji sa deksametazonom (Kd), smrtni ishod usled neželjenih događaja u roku od 30 dana od poslednje doze studijske terapije nastupio je kod 10% pacijenata u KdD grupi, u poređenju sa 5% pacijenata u Kd grupi. Najčešći uzrok smrti koja je nastupila kod pacijenata u ove dve grupe (KdD naspram Kd) bile su infekcije (5% naspram 3%). Rizik od smrtonosnih neželjenih događaja uzrokovanih lečenjem bio je viši kod ispitanika starosti ≥65 godina. Ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 56% pacijenata u KdD grupi i 46% pacijenata u Kd grupi. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni u KdD grupi u poređenju sa Kd grupom bili su anemija (2% naspram 1%), dijareja (2% naspram 0%), pireksija (4% naspram 2%), pneumonija (12% naspram 9%), grip (4% naspram 1%), sepsa (4% naspram 1%) i bronhitis (2% naspram 0%).

Sekundarni primarni maligniteti U studiji 20160275, sekundarni primarni maligniteti prijavljeni su u svakoj terapijskoj grupi (1,9% u KdD grupi i 1,3% u Kd grupi).

U danima kada se primenjuje više od jednog od ovih lekova, preporučeni redosled primene je sledeći: deksametazon, lekovi koji se primenjuju pre infuzije za daratumumab (videti odeljak Istovremeno primenjivani lekovi), karfilzomib, daratumumab i lekovi koji se primenjuju posle infuzije za daratumumab (videti odeljak Istovremeno primenjivani lekovi).

Kada se daje u kombinaciji sa intravenskim daratumumabom, oralna i/ili intravenska hidracija nije potrebna u danima kada se daratumumab dozira intravenski.

Kliničke procene farmakokinetike sa intravenskim ili supkutanim formulacijama daratumumaba i lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom, melfalanom, prednizonom, karfilzomibom, ciklofosfamidom i deksametazonom ne ukazuju na klinički relevantu interakciju lekova, između daratumumaba i ovih lekova male molekulske mase.