cilostazol i klaritromicin

Примена цилостазола са еритромицином (инхибитор ензима CYP3A4) доводи до повећања површине испод криве концентрације лека у функцији времена (ПИК) цилостазола за 72%, што је праћено повећањем ПИК-a дехидрометаболита за 6% и повећањем ПИК-a 4'-транс-хидрокси метаболита за 119%. Према вредностима ПИК-а, укупна фармаколошка активност цилостазола се повећава за 34% при истовременој примени са еритромицином. На основу ових података, при истовременој примени са еритромицином и сличним лековима (нпр. кларитромицин) препоручује се доза цилостазола од 50 mg два пута на дан.

Primena cilostazola sa eritromicinom (inhibitorom enzima CYP3A4) dovela je do povećanja površine ispod krive koncentracije leka u funkciji vremena (engl. Area Under the Curve, AUC) cilostazola za 72%, udruženo sa 6% povećanjem AUC dehidro metabolita i 119% povećanjem AUC 4'-trans-hidroksi metabolita. Na osnovu vrednosti AUC, pri istovremenoj primeni sa eritromicinom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 34%. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa eritromicinom i sličnim lekovima (npr. klaritromicin), preporučena doza cilostazola iznosi 50 mg dva puta dnevno.

Primena cilostazola sa eritromicinom (inhibitor enzima CYP3A4) dovodi do povećanja površine ispod krive koncentracije leka u funkciji vremena (PIK) cilostazola za 72%, što je praćeno povećanjem vrednosti PIK dehidrometabolita za 6% i povećanjem vrednosti PIK 4'-trans-hidroksi metabolita za 119%. Na osnovu vrednosti PIK , ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava za 34% pri istovremenoj primeni sa eritromicinom. Na osnovu ovih podataka, pri istovremenoj primeni sa eritromicinom i sličnim lekovima (npr. klaritromicin) preporučuje se doza cilostazola od 50 mg dva puta na dan.

Инхибитори ензимског система цитохрома P-450 (CYP) Цилостазол се у великој мери метаболише преко CYP ензимског система, нарочито преко ензима CYP3A4 и CYP2C19 и у мањем обиму преко ензима CYP1A2. Дехидро-метаболит, који је 4 -7 пута снажнији од цилостазола у инхибицији агрегације тромбоцита, изгледа да се првенствено формира преко ензима CYP3A4. Метаболит 4'-транс-хидрокси, чија активност износи једну петину активности цилостазола, изгледа да се првенствено формира преко ензима CYP2C19. Према томе, лекови који инхибирају ензим CYP3A4 (нпр. неки макролиди, антимикотици деривати азола, инхибитори протеазе) или ензим CYP2C19 (попут инхибитора протонске пумпе) повећавају укупну фармаколошку активност и тиме могу да потенцирају нежељена дејства цилостазола. Због тога се код пацијената који истовремено користе снажне инхибиторе ензима CYP3A4 или CYP2C19 препоручује доза цилостазола од 50 mg два пута дневно (видети одељак 4.2).

Смањење дозе на 50 mg два пута дневно се препоручује код пацијената који користе лекове који су снажни инхибитори ензима CYP3A4, као што су нпр. неки макролиди, азолни антимикотици, инхибитори протеазе или лекови који су снажни инхибитори ензима CYP2C19, као што је на пример омепразол (видети одељке 4.4 и 4.5).

У случају да пацијенти узимају снажне инхибиторе ензима CYP3A4 или CYP2C19 долази до повећања концентрације цилостазола у плазми. У овим случајевима препоручују се дозе цилостазола од 50 mg два пута дневно (за додатне информације видети одељак 4.5).

Цилостазол се првенствено елиминише метаболизмом, а затим екскрецијом метаболита путем урина. Главни изоензими укључени у метаболизам су цитохром P-450 CYP3A4, у мањој мери CYP2C19 и у још мањој мери CYP1A2.

Inhibitori enzimskog sistema citohroma P-450 (CYP) Cilostazol se intenzivno metaboliše CYP enzimima, posebno CYP3A4 i CYP2C19 i u manjoj meri preko enzima CYP1A2. Smatra se da se dehidro metabolit, koji je 4-7 puta snažniji inhibitor agregacije trombocita od cilostazola, formira prvenstveno putem enzima CYP3A4. 4'-trans-hidroksi metabolit, koji poseduje jednu petinu aktivnosti cilostazola, izgleda da se formira prvenstveno putem enzima CYP2C19. Stoga, lekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 (npr. neki makrolidi, antimikotici strukture azola, inhibitori proteaze) ili enzim CYP2C19 (poput inhibitora protonske pumpe) povećavaju ukupnu farmakološku aktivnost i time mogu da potenciraju neželjena dejstva cilostazola. Shodno tome, pacijentima koji istovremeno uzimaju snažne inibitore enzima CYP3A4 ili CYP2C19 preporučena doza cilostazola je 50 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Preporučuje se smanjenje doze na 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji snažnim inhibitorom CYP3A4 kao što su npr. neki makrolidi, azolni antimikotici, inhibitori proteaze ili snažnim inhibitorom CYP2C19 kao što je npr. omeprazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Utvrđeno je da su koncentracije cilostazola u plazmi povećane kod pacijenata koji su na terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 ili CYP2C19. U ovim slučajevima preporučuje se da doziranje cilostazola bude 50 mg dva puta dnevno (za dodatne informacije videti odeljak 4.5).

Cilostazol se eliminiše pretežno metabolizmom a zatim ekskrecijom metabolita putem urina. Primarni izoenzimi koji učestvuju u metabolizmu cilostazola su citohrom P-450 CYP3A4, zatim u manjoj meri CYP2C19, i u još manjoj meri CYP1A2.

Inhibitori enzimskog sistema citohroma P-450 (CYP) Cilostazol se u velikoj meri metaboliše preko CYP enzimskog sistema, naročito preko enzima CYP3A4 i CYP2C19 i u manjoj meri preko enzima CYP1A2. Dehidro- metabolit, koji je 4-7 puta snažniji od cilostazola u inhibiciji agregacije trombocita, formira se prvenstveno preko enzima CYP3A4. Metabolit 4'- trans-hidroksi, čija aktivnost iznosi jednu petinu aktivnosti cilostazola, formira se prvenstveno preko enzima CYP2C19. Prema tome, lekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 (npr. neki makrolidi, antigljivični lekovi derivati azola, inhibitori proteaze) ili enzim CYP2C19 (poput inhibitora protonske pumpe) povećavaju ukupnu farmakološku aktivnost i mogu da potenciraju neželjena dejstva cilostazola. Zbog toga se kod pacijenata koji istovremeno koriste snažne inhibitore enzima CYP3A4 ili CYP2C19 preporučuje doza cilostazola od 50 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).