ezetimib i ciklosporin

Ciklosporin U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su primali stalnu dozu ciklosporina i kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, imao je čak 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba od istovremene kontrolne grupe u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa pojedinačnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK ciklosporina od 15% (raspon 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa pojedinačnom primenom samo doze od 100 mg ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na koncentraciju ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije lekom EZACT kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju EZACT i ciklosporin potrebno je da se prati koncentracija ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin Kod pacijenata koji primaju ciklosporin potreban je oprez kada se započinje terapija lekom EZACT. Kod pacijenata koji istovremeno primaju lek EZACT i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin: U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su primali stalnu dozu ciklosporina i kod kojih je klirens kreatinina bio 50 mL/min, jednokratna primena leka Ezoleta u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, imao je čak 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba od istovremene kontrolne grupe u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina od 15% (raspon 10% sniženja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samo doze od 100 mg ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na koncentraciju ciklosporina kod pacijenata sa presađenim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije lekom Ezoleta kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lek Ezoleta i ciklosporin potrebno je da se prati koncentracija ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin Kod pacijenata koji primaju ciklosporin potreban je oprez kada se započinje terapija lekom Ezoleta. Kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Ezoleta i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 mL/min koji su primali stalnu dozu ciklosporina, jednokratna primena leka Ezetimib Aristo u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK-a ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika koji su primali samo ezetimib (n=17) u drugom ispitivanju. U jednom drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod dvanaest zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina od 15% (raspon 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom 100 mg samog ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije lekom Ezetimib Aristo kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji uzimaju lek Ezetimib Aristo i ciklosporin potrebno je pratiti koncentraciju ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin Kod pacijenata koji primaju ciklosporin potreban je oprez kada se započinje terapija lekom Ezetimib Aristo . Kod pacijenata koji primaju lek Ezetimib Aristo i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su primali stalnu dozu ciklosporina i kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, imao je čak 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba u poređenju sa kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina u proseku za 15% (u rasponu od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom 100 mg ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na koncentraciju ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije ezetimibom kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ezetimib i ciklosporin potrebno je da se prati koncentracija ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin Potreban je oprez ukoliko se započinje terapija ezetimibom kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju ezetimib i ciklosporin potrebno je praćenje koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin: U ispitivanju sprovedenom kod osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 mL/min koji su primali stalnu dozu ciklosporina, pojedinačna doza od 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja od 3,4 puta (u opsegu od 2,3 do 7,9 puta) prosečene vrednosti PIK za ukupni ezetimib u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom iz druge studije (n=17) koja je dobijala samo ezetimib. U drugom ispitivanju, pacijent sa presađenim bubregom i sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primenjivao ciklosporin i veći broj drugih lekova, imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa pacijentima iz kontrolne grupe u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom u dva perioda na dvanaest zdravih ispitanika, dnevna doza od 20 mg ezetimiba tokom 8 dana primenjena sa pojedinačnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana dovela je do prosečnog povećanja od 15% PIK vrednosti (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa pojedinačnom dozom ciklosporina od 100 mg u monoterapiji. Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja uticaja istovremene primene sa ezetimibom na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom. Terapija lekom Co-Atoris se mora uvoditi uz oprez kada pacijent prima ciklosporin. Kod ovih pacijenata, koji dobijaju lek Co-Atoris i ciklosporin, treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.4).

ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd). Rizik od miopatije se takođe može povećati kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima za terapiju hepatitisa C (HCV) (boceprevirom, telaprevirom, elbasvirom/grazoprevirom), eritromicinom ili niacinom. Ako je moguće, treba razmotriti primenu druge terapije (kod kojih nema interakcija) umesto ovih lekova (videti odeljak 4.8). U slučaju kada je neophodna istovremena primena ovih lekova sa lekom Co-Atoris, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od istovremene terapije. Kada pacijenti uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primena manje doze u odnosu na maksimalnu dozu leka Co-Atoris. Osim toga, u slučaju istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primenu manje početne doze leka Co-Atoris i savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5). Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili unutar 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinom treba obustaviti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statin (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da zatraže hitnu medicinsku pomoć ako osete simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima. Terapija statinom se može ponovo započeti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna dugotrajna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Co-Atoris i fusidinske kiseline treba razmotriti za svaki slučaj pojedinačno i sprovesti uz pažljiv medicinski nadzor. Daptomicin Zabeleženi su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) primenjivani istovremeno sa daptomicinom. Potreban je oprez pri propisivanju inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomocinom, zato što oba ova leka, kada se daju samostalno, mogu da izazovu miopatiju i/ili rabdomiolizu. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije lekom Co-Atoris kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ako korist od istovremene primene ne prevazilazi rizik. Videti Sažetak karakteristika leka daptomicin za dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. sa atorvastatinom i kombinacijom ezetimib/atorvastatin) i za više smernica u vezi sa praćenjem terapije (videti odeljak 4.5.). Miastenija gravis i okularna miastenija U nekoliko slučajeva zabeleženo je da su statini indukovali de novo ili pogoršali postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Treba prekinuti primenu leka Co-Atoris u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženi su recidivi kada je (ponovo) primenjen isti ili neki drugi statin. Enzimi jetre U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib i atorvastatin, primećeno je stalno povećanje transaminaza (≥3 puta od gornje granice normalnih vrednosti [GGN]) (videti odeljak 4.8). Treba sprovesti testove funkcije jetre pre započinjanja terapije i periodično nakon toga. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji simptomi koji mogu da ukazuju na oštećenje jetre, treba sprovesti testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se jave povećane vrednosti transaminaza treba pratiti dok se ta odstupanja ne koriguju. Ako je povećanje vrednosti transaminaza, više od 3 puta od GGN, preporučuje se smanjenje doze ili prekid primene leka Co-Atoris (videti odeljak 4.8). Lek Co-Atoris treba pažljivo primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju bolesti jetre u anamnezi. Insuficijencija jetre Zbog toga što nisu poznata dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, lek Co-Atoris se ne preporučuje (videti odeljak 5.2). Fibrati Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba istovremeno sa fibratima nisu ustanovljene, zato se ne preporučuje istovremena primena leka Co-Atoris i fibrata (videti odeljak 4.5). Ciklosporin Terapija lekom Co-Atoris se mora oprezno uvoditi kada pacijent prima ciklosporin. Kod ovih pacijenata, koji dobijaju lek Co-Atoris i ciklosporin, treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Циклоспорин: У студији на осам пацијената након трансплантације бубрега са клиренсом креатинина > 50 mL/мин при стабилној дози циклоспорина, појединачна доза езетимиба од 10 mg довела је до повећања од 3,4 пута (опсег од 2,3 до 7,9 пута) у средњој вредности ПИК-а за укупни езетимиб у поређењу са здравом контролном популацијом, која је примала само езетимиб, из друге студије (n = 17). У другој студији, пацијент са трансплантацијом бубрега са тешком бубрежном инсуфицијенцијом који је примао циклоспорин и више других лекова показао је 12 пута већу изложеност укупном езетимибу у поређењу са истовременом контролном групом која је примала само езетимиб. У двопериодној унакрсној студији на дванаест здравих појединаца, дневна примена 20 mg езетимиба током 8 дана са једном дозом од 100 mg циклоспорина седмог дана је резултирала просечним повећањем ПИК-а циклоспорина за 15% (распон 10% смањења до 51 % повећања) у поређењу са једном дозом од 100 mg самог циклоспорина. Контролисана студија о утицају истовремено примењеног езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са трансплантацијом бубрега није спроведена. Треба бити опрезан при започињању комбинације езетимиб/аторвастатин приликом примене циклоспорина. Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената који примају комбинацију езетимиб/аторвастатин и циклоспорина (видети одељак 4.4).

циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и инхибитори ХИВ протеазе укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир, итд.). Ризик од миопатије такође може бити повећан уз истовремену употребу гемфиброзила и других деривата фибринске киселине, антивирусних лекова за лечење хепатитиса C (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицина или ниацина. Ако је могуће, треба размотрити алтернативне (без интеракције) терапије уместо ових лекова (видети одељак 4.8). У случајевима када је неопходна истовремена примена ових лекова са леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, треба пажљиво размотрити корист и ризик истовременог лечења. Када пацијенти примају лекове који повећавају концентрацију аторвастатина у плазми, препоручује се нижа максимална доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Поред тога, у случају снажних инхибитора CYP3А4, треба размотрити нижу почетну дозу лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и препоручује се одговарајуће клиничко праћење ових пацијената (видети одељак 4.5). Аторвастатин се не сме примењивати истовремено са формулацијама фусидинске киселине за системску примену или у периоду од 7 дана од престанка лечења фусидинском киселином. Код пацијената код којих се употреба фусидинске киселине за системску примену сматра неопходном, лечење статинима треба прекинути током трајања терапије фусидинском киселином. Било је извештаја о рабдомиолизи (укључујући неке случајеве са смртним исходом) код пацијената који су примали комбинацију фусидинске киселине и статина (видети одељак 4.5). Пацијента треба саветовати да одмах потражи савет лекара ако осети било какве симптоме слабости, бола или осетљивости у мишићима. Терапија статинима се може поново увести седам дана након последње дозе фусидинске киселине. У изузетним околностима, где је потребна продужена системска примена фусидинске киселине, нпр. за лечење тешких инфекција, потребу за истовременом применом лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и фусидинске киселине треба разматрати од случаја до случаја и под строгим медицинским надзором. Даптомицин Пријављени су случајеви миопатије и/или рабдомиолизе када су инхибитори HMG-CoA редуктазе (нпр. аторвастатин и езетимиб/аторвастатин) примењени истовремено са даптомицином. Треба бити опрезан када се прописују инхибитори HMG-CoA редуктазе са даптомицином, јер сваки од ових лекова може изазвати миопатију и/или рабдомиолизу када се даје самостално. Треба размотрити привремени прекид примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid код пацијената који узимају даптомицин осим ако је корист од истовремене примене већа од ризика. Проучите информације о прописивању даптомицина да бисте сазнали додатне податке о овој потенцијалној интеракцији са инхибиторима HMG-CoA редуктазе (нпр. аторвастатин и езетимиб/аторвастатин) и даље смернице у вези са праћењем (видети одељак 4.5). Миjастенија гравис и окуларна миjастенија У неколико случајева забележено је да статини изазивају de novo или погоршавају већ постојећу мијастенију гравис или окуларну мијастенију (видети одељак 4.8). Примену лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid потребно је прекинути у случају погоршања симптома. Забележено је поновно појављивање када је исти или неки други статин (поново) примењен. Ензими јетре У контролисаним студијама истовремене примене код пацијената који су примали езетимиб и аторвастатин, примећено је последично повећање трансаминаза (≥ 3 пута изнад горње границе нормале [ULN]) (видети одељак 4.8). Тестове функције јетре треба урадити пре почетка лечења и периодично након тога. Пацијенти који развију било какве знаке или симптоме који указују на оштећење јетре треба да ураде тестове функције јетре. Пацијенте код којих се повећају нивои трансаминаза треба пратити док се абнормалност(и) не повуку. Уколико пораст трансаминаза који је већи од 3 пута у односу на ULN траје, препоручује се смањење дозе или обустава примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба користити са опрезом код пацијената који конзумирају знатне количине алкохола и/или имају историју болести јетре. Хепатична инсуфицијенција Због непознатих ефеката повећане изложености езетимибу код пацијената са умереном или тешком инсуфицијенцијом јетре, примена лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid се не препоручује (видети одељак 5.2). Фибрати Безбедност и ефикасност езетимиба примењеног са фибратима нису утврђене; стога се не препоручује истовремена примена лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и фибрата (видети одељак 4.5). Циклоспорин Треба бити опрезан приликом почетка примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid са циклоспорином. Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената који примају лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и циклоспорин (видети одељак 4.5).