ciklosporin i everolimus

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu je uočeno u studijama u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali samo manji uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primena ciklosporina značajno povećava koncentracije everolimusa i sirolimusa u krvi.

Poremećaj funkcije bubrega izazvan everolimusom i inhibitorom kalcineurina Kod bubrežnih i srčanih transplantata, primena leka Certican sa kompletnom dozom ciklosporina povećava rizik od poremećaja funkcije bubrega. Potrebna je primena smanjenih doza ciklosporina u kombinaciji sa lekom Certican kako bi se izbegla pojava poremećaja funkcije bubrega. Pacijentima kod kojih dođe do povećanja koncentracije kreatinina u serumu potrebno je razmotriti odgovarajuće prilagođavanje imunosupresivnog režima, a naročito smanjenje doze ciklosporina. U studiji u kojoj su učestvovali pacijenti kojima je transplantirana jetra, nije utvrđeno da lek Certican u kombinaciji sa smanjenom izloženošću takrolimusu pogoršava bubrežnu funkciju u poređenju sa standarnom izloženošću takrolimusu bez leka Certican. Preporučuje se redovno praćenje bubrežne funkcije kod svih pacijenata. Treba obratiti pažnju prilikom istovremene primene drugih lekova za koje se zna da imaju negativan uticaj na funkciju bubrega.

Umereni inhibitori CYP3A4/PgP eritromicin PIK ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-puta (raspon 0,9-3,5) Potreban je oprez, ako se ne može izbeći istovremena primena umerenih inhibitora CYP3A4 ili PgP. Ako je pacijentu neophodna istovremena primena umerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti smanjenje doze leka Afinitor na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovim podešavanjem doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučeno podešavanje doze ne mora biti optimalno za svakog pacijenta, tako da se preporučuje pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma (washout period) od najmanje 2-3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze everolimusa na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. imatinib PIK ↑3,7-puta Cmax ↑ 2,2-puta verapamil PIK ↑3,5-puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-puta (raspon 1,3-3,8) oralni ciklosporin PIK ↑2,7-puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-puta (raspon 1,3-2,6) flukonazol Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. diltiazem dronedaron Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. amprenavir, fosamprenavir Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa Supstance koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP, mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi, tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Umereni CYP3A4/PgP inhibitori Eritromicin PIK ↑4,4 puta (opseg 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta (opseg 0,9-3,5) Potrebno je pratiti minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi kad god se inhibitori CYP3A4/PgP istovremeno Imatinib PIK ↑3,7 puta Cmax ↑2,2 puta primenjuju i nakon prestanka njihove primene. Treba biti oprezan kada se ne može izbeći istovremena primena umerenih CYP3A4 inhibitora ili PgP inhibitora.Pažljivo pratiti neželjena dejstva i prilagoditi dozu everolimusa po potrebi (videti odeljke 4.2 i 4.4). Verapamil PIK ↑3,5 puta (opseg 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta (opseg 1,3-3,8) Ciklosporin oralni PIK ↑2,7 puta (opseg 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (opseg 1,3-2,6) Kanabidiol (PgP inhibitor) PIK ↑2,5 puta Cmax ↑2,5 puta Flukonazol Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. Diltiazem, nikardipin Dronedaron Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. Amprenavir, fosamprenavir Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost.

Everolimus se uglavnom metaboliše u jetri i do izvesnog stepena u zidu creva od strane CYP3A4 i supstrat je za P-glikoprotein (PgP), efluksnu pumpu više lekova. Zbog toga resorpcija i naknadna eliminacija sistemski resorbovanog everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na CYP3A4 i/ili P-glikoprotein. Ne preporučuje se istovremena terapija snažnim 3A4 inhibitorima i induktorima. Inhibitori P-glikoproteina mogu da smanje efluks everolimusa iz zida creva i da povećaju koncentracije everolimusa u krvi. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6. U svim ispitivanjima interakcija in vivo ciklosporin nije korišćen istovremeno.

Interakcija sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (PgP) Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 i/ili efluksne pumpe za više lekova, P-glikoprotein (PgP) (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) može da poveća koncentracije everolimusa u krvi i ne preporučuje se, osim ako korist terapije ne prevazilazi rizik. Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i/ili PgP (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) se ne preporučuje, osim ako korist ne prevazilazi rizik. Ukoliko ne može da se izbegne istovremena primena induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili PgP, preporučuje se praćenje minimalnih koncentracija everolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta, u toku istovremene primene sa everolimusom i nakon prestanka njihovog uzimanja. Može biti potrebno prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.5).

Umereni inhibitori CYP3A4/PgP eritromicin PIK ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-puta (raspon 0,9-3,5) Potreban je oprez ako se ne može izbeći istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A4 ili PgP. Ako je pacijentu neophodna istovremena primena umerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti smanjenje doze na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, nema kliničkih podataka u vezi sa ovim prilagođavanjem doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučeno prilagođavanje doze ne mora biti optimalno za svaku osobu, tako da se preporučuje pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma (engl. washout period) od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze everolimusa na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. imatinib PIK ↑3,7-puta Cmax ↑2,2-puta verapamil PIK ↑3,5-puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-puta (raspon 1,3-3,8) ciklosporin primenjen oralno PIK ↑2,7-puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-puta (raspon 1,3-2,6) flukonazol Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. diltiazem dronedaron Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. amprenavir, fosamprenavir Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa Supstance koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP, mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi, tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Umereni CYP3A4/PgP inhibitori Eritromicin PIK ↑4,4 puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta (raspon 0,9-3,5) Budite oprezni ako se ne može izbeći istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A4 ili inhibitorima PgP. Ako je pacijentima potrebna istovremena primena umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, dnevnu dozu treba smanjiti za približno 50%. Može biti potrebno dodatno smanjenje doze da bi se kontrolisale neželjene reakcije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Koncentracije everolimusa u krvi pred narednu dozu treba procenjivati najmanje 1 nedelju posle dodavanja umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. Koncentraciju everolimusa u krvi pred narednu dozu treba proceniti najmanje nakon 1 nedelje (videti odeljke 4.2 i Imatinib PIK ↑3,7 puta Cmax ↑2,2 puta Verapamil PIK ↑3,5 puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta (raspon 1,3-3,8) Ciklosporin, oralni PIK ↑2,7 puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (raspon 1,3-2,6) Flukonazol Nije ispitivano. Diltiazem Očekuje se povećana izloženost. 4.4) Dronedaron Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. Amprenavir, fosamprenavir Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Umereni CYP3A4/PgP inhibitori Eritromicin PIK ↑4,4 puta (raspon 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta (raspon 0,9-3,5) Budite oprezni ako se ne može izbeći istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A4 ili inhibitorima PgP. Za pacijente sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK: Ako je pacijentima neophodna istovremena primena umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, može se razmotriti smanjivanje doze na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, nema kliničkih podataka sa ovakvim prilagođavanjem doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučeno prilagođavanje doze ne mora biti optimalno kod svakoga ponaosob, tako da se preporučuje pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. (videti Terapijsko praćenje koncentracije leka u odeljku 4.2). Za pacijente sa SEGA udruženom sa TSK: Ako je pacijentima potrebna istovremena primena Imatinib PIK ↑3,7 puta Cmax ↑2,2 puta Verapamil PIK ↑3,5 puta (raspon 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta (raspon 1,3-3,8) Ciklosporin, oralni PIK ↑2,7 puta (raspon 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (raspon 1,3-2,6) Flukonazol Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. Diltiazem Dronedaron Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. Amprenavir, fosamprenavir Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora, dnevnu dozu treba smanjiti za približno 50%. Može biti potrebno dodatno smanjenje doze da bi se kontrolisale neželjene reakcije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Koncentracije everolimusa u krvi pred narednu dozu treba procenjivati najmanje 1 nedelju posle dodavanja umerenog CYP3A4 ili PgP inhibitora. Ako se prekine primena umerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period čišćenja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosečno vreme eliminacije za najčešće korišćene umerene inhibitore) pre povratka doze leka Votubia na dozu primenjivanu pre početka istovremene primene. Koncentraciju everolimusa u krvi pred narednu dozu treba proceniti najmanje nakon 1 nedelje (videti odeljke 4.2 i 4.4)