darifenacin i ciklosporin

U metabolizmu darifenacina prvenstveno učestvuju enzimi citohroma P450 CYP2D6 i CYP3A4. Zbog toga inhibitori ovih enzima mogu povećati izloženost darifenacinu. CYP2D6 inhibitori Kod pacijenata koji primaju lekove koje su snažni inhibitori CYP2D6 (npr. paroksetin, terbinafin, cimetidin i hinidin) preporučena početna doza treba da bude 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da pacijent dobro podnosi lek u toj dozi. Istovremeno lečenje snažnim inhibitorima CYP2D6 dovodi do povećanja izloženosti (npr. za 33% pri dozi od 30 mg darifenacina uz 20 mg paroksetina). CYP3A4 inhibitori Darifenacin se ne sme primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su inhibitori proteaze (npr. ritonavir), ketokonazol i itrakonazol videti odeljak 4.3). Snažne inhibitore P-glikoproteina, kao što su ciklosporin i verapamil, takođe treba izbegavati. Pri istovremenoj primeni 7,5 mg darifenacina i 400 mg snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola, PIK vrednost darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže povećala se 5 puta. Kod ispitanika koji ga slabo metabolišu, izloženost darifenacinu povećala se otprilike 10 puta. Zbog izrazitijeg doprinosa CYP3A4 nakon primene većih doza darifenacina, očekuje se da taj efekat bude i izraženiji ako se ketokonazol kombinuje sa 15 mg darifenacina. Pri istovremenoj primeni sa umereno snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su eritromicin, klaritromicin, telitromicin, flukonazol i sok od grejpfruta, preporučena početna doza darifenacina treba da bude 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da se pacijent dobro podnosi lek u toj dozi. Kod ispitanika koji darifenacin brzo metabolšu, vrednosti PIK24 i Cmax darifenacina pri dozi od 30 mg jednom dnevno bile su za 95%, odnosno za 128% veće kada se uz darifenacin primenjivao i eritromicin (umereno snažan inhibitor CYP3A4), nego kada se darifenacin primenjivao sam.