busulfan i midazolam

Prijavljeno je da istovremena sistemska primena fenitoina kod pacijenata koji oralno primaju velike doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok kada se benzodiazepini kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koriste za sprečavanje epileptičkih napada uz velike doze busulfana nisu prijavljene interakcije. Nisu uočeni dokazi indukcionog efekta fenitoina na osnovu podataka o busulfanu. Kliničko ispitivanje faze II, sprovedeno je kako bi se procenio uticaj profilaktičke terapije za epileptičke napade na farmakokinetiku intravenski primenjenog busulfana. U ovom ispitivanju su 24 odrasla pacijenta primila antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025 - 0,03 mg/kg/dan u obliku kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci tih pacijenata su upoređeni sa podacima u anamnezi prikupljenim od pacijenata lečenih fenitoinom. Analiza podataka primenom metoda populacione farmakokinetike pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenski primenjenog busulfana između terapija koje su zasnovane na fenitoinu i klonazepamu pa su zbog toga postignute slične izloženosti busulfanu u plazmi bez obzira na vrstu profilaktičke terapije epileptičkih napada.

Svi pacijenti moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lekovima kako bi se sprečile konvulzije koje su prijavljivane pri primeni velikih doza busulfana. Preporučuje se primena antikonvulzivnih lekova 12 sati pre primene busulfana do 24 sata nakon poslednje doze busulfana. U ispitivanjima kod odraslih i dece, pacijenti su primali ili fenitoin ili benzodiazepine kao terapiju za profilaksu konvulzija (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tokom terapije velikim dozama busulfana prijavljeni su epileptički napadi. Poseban oprez je potreban kada se preporučena doza busulfana primenjuje pacijentima sa epileptičkim napadima u anamnezi. Pacijenti treba da dobijaju odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima sprovedenim kod odraslih i dece, podaci za busulfan dobijeni su kada se za profilaksu epileptičkih napada istovremeno primenjivao ili fenitoin ili benzodiazepini. Efekat ovih antikonvulzivnih lekova na farmakokinetiku busulfana istraživan je u studiji e faze II (videti odeljak 4.5).

Za profilaksu konvulzija, kod pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja sprovedena sa intravenskim busulfanom, primenjivali su se ili fenitoin ili benzodiazepini (videti odeljak 4.2 i 4.4). Prijavljeno je da istovremena sistemska primena fenitoina kod pacijenata koji primaju velike oralne doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok za primenu benzodiazepina kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koji se primenjuju za sprečavanje konvulzija uz velike doze busulfana, nije prijavljena interakcija. Nisu primećeni dokazi indukcionog efekta fenitoina iz podataka o busulfanu. Faza II kliničkog ispitivanja sprovedena je zbog procene uticaja profilaktičke terapije konvulzija na farmakokinetiku intravenski primenjenog busulfana. U ovom ispitivanju, 24 odrasla pacijenta je primilo antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025-0,03 mg/kg/dan putem kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci ovih pacijenata upoređeni su sa dostupnim podacima prikupljenim kod pacijenata koji su bili na terapiji fenitoinom. Analiza podataka farmakokinetičkom populacionom metodom pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenski primenjenog busulfana između terapije zasnovane na fenitoinu i klonazepamu pa su tako postignute slične izloženosti plazme busulfanu, bez obzira na vrstu profilaktične terapije konvulzija.

Svi pacijenti moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lekovima kako bi se sprečile konvulzije koje su prijavljene prilikom primene velikih doza busulfana. Preporučuje se primena antikonvulzivnih lekova 12 sati pre primene leka Busulfan Uni-Chem do 24 sata nakon poslednje doze leka Busulfan Uni-Chem. U studijama kod odraslih i dece, pacijenti su primali fenitoin ili benzodiazepine kao terapiju za profilaksu konvulzija (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tokom terapije velikim dozama lekom Busulfan Uni-Chem prijavljeni su slučajevi konvulzija. Posebna pažnja je potrebna kada se preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem primenjuje kod pacijenata sa anamnezom konvulzija. Pacijenti treba da prime odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima kod odraslih i dece, podaci za busulfan su dobijeni kada se za profilaksu konvulzija istovremeno primenjivao ili fenitoin ili benzodiazepin. Dejstvo ovih antikonvulzivnih lekova na farmakokinetiku busulfana ispitivano je u studiji faze II (videti odeljak 4.5).