busulfan i ciklofosfamid

Kod odraslih tokom primene terapijskog režima BuCy2 prijavljeno je da vremenski razmak između poslednje peroralne primene busulfana i prve primene ciklofosfamida može da utiče na razvoj toksičnosti. Smanjena učestalost vensko-okluzivne bolesti jetre (engl. Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) i toksičnosti povezane sa drugim terapijskim režimima uočena je kod pacijenata kada je vreme kašnjenja (engl. lag time) između poslednje peroralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.

potom sledi primena ciklofosfamida u dozi od 60 mg/kg/dan tokom 2 dana sa početkom od najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).

Kod odraslih je, tokom primene terapijskog režima BuCy2 prijavljeno da vremenski period između poslednje oralne primene busulfana i prve primene ciklofosfamida može da utiče na pojavu toksičnosti. Smanjena incidenca veno-okluzivne bolesti jetre (engl. Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) i toksičnosti povezane sa drugim terapijskim režimima, primećena je kod pacijenata kada je vreme latencije između poslednje oralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.

potom sledi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tokom 2 dana sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima sa sličnim nivoom toksičnosti, može biti neophodno da se smanji doza ili produže intervali između terapijskih ciklusa.

Tešku mijelosupresiju treba očekivati naročito kod pacijenata koji su prethodno i/ili istovremeno dobijali hemioterapiju i/ili terapiju zračenjem.  Detaljno praćenje hematoloških parametara je potrebno za sve pacijente tokom terapije. - Broj leukocita mora se redovno proveriti pre svake doze i redovno tokom terapije (u intervalima od 5 do 7 dana na početku lečenja i svaka 2 dana ukoliko njihov broj padne ispod 3000 ćelija/mikrolitru (ćelije/mm³). Za dugotrajno lečenje, praćenje je dovoljno u intervalima od oko 14 dana. - Broj trombocita i vrednost hemoglobina treba održavati pre svake doze i u adekvatnim intervalima nakon doziranja.

Smanjena aktivacija ciklofosfamida može smanjiti efikasnost terapije ciklofosfamidom. Supstance koje smanjuju aktivaciju ciklofosfamida i stoga smanjuju efikasnost terapije ciklofosfamidom uključuju: - aprepitant; - bupropion; - busulfan: dodatno, pored toga što smanjuje aktivaciju ciklofosfamida, prijavljeno je i smanjenje klirensa ciklofosfamida i produžetak poluvremena eliminacije kod pacijenata koji primaju velike doze ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primene velikih doza busulfana; - hloramfenikol; - ciprofloksacin: pored smanjene aktivacije ciklofosfamida (kada se koristi tokom pripreme za transplantaciju koštane srži), dodatno je prijavljen relaps osnovne bolesti kada se ciprofloksacin koristi pre terapije ciklofosfamidom; - flukonazol; - itrakonazol; - prasugrel; - sulfonamidi; - tiotepa: značajna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod hemioterapije velikim dozama prijavljena je kada je tiotepa primenjivana jedan sat pre ciklofosfamida.

Planirana istovremena ili sekvencijalna primena drugih lekova ili terapija, koji mogu povećati verovatnoću ili težinu toksičnih dejstava (s obzirom na farmakodinamske ili farmakokinetičke interakcije) zahteva pažljivu individualnu procenu odnosa očekivane koristi i rizika. Pacijenti koji primaju takve kombinacije moraju se pažljivo pratiti na pojavu znakova toksičnosti radi pravovremene intervencije. Pacijente koji se leče ciklofosfamidom i lekovima koji smanjuju njegovu aktivnost treba pratiti zbog potencijalnog smanjenja terapijske efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze. Uopšteno, kod pacijenata treba pratiti povećanje/smanjenje terapijske efikasnosti i/ili povećanje učestalosti i težine neželjenih reakcija lekova koji stupaju u interakciju. Može biti potrebno prilagođavanje doze.

Povećanje ostalih toksičnosti: - azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre); - busulfan: prijavljena je povećana incidenca venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa; - inhibitori proteaze: povećana incidenca mukozitisa; - alopurinol i hidrohlortiazid: pojačano mijelosupresivno dejstvo.

Lek Endoxan je kontraindikovan kod pacijenata sa:  poznatom preosetljivošću na ciklofosfamid, njegove metabolite ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;  teškim oštećenjem funkcije koštane srži (mijelosupresija, posebno pacijenti koji su prethodno lečeni hemioterapijom i/ili radioterapijom);  zapaljenje mokraćne bešike (cistitis);  opstrukcijom protoka urina;  aktivnom infekcijom.

Pored toga, busulfan može da indukuje plućnu toksičnost koja može da poveća efekte ostalih citotoksičnih agenasa.

Pored toga, busulfan može da uzrokuje plućnu toksičnost koja može povećati dejstva ostalih citotoksičnih lekova.