bupropion i ritonavir

U nizu kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, primena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu, u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80% (videti odeljak 5.2). Slično, primena efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dve nedelje, redukovala je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih dobrovoljaca. Kliničke posledice smanjene izloženosti su nejasne, ali mogu uključivati smanjenu efikasnost u terapiji depresije major. Kod pacijenata kod kojih se primenjuje neki od navedenih lekova sa bupropionom može biti potrebno povećanje doze bupropiona, ali se maksimalna preporučena doza bupropiona ne sme prekoračiti.

S obzirom da bupropion podleže obimnom metabolizmu, savetuje se oprez prilikom istovremene primene bupropiona sa lekovima za koje je poznato da indukuju metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc) ili inhibiraju metabolizam (npr. valproat), s obzirom na to da navedeni lekovi mogu uticati na njegovu kliničku efikasnost i bezbednost.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću izoenzima CYP2B6. Postoji potencijal interakcije između bupropion/ naltreksona i lekova koji indukuju ili koji su supstrati za izoenzim CYP2B6. Budući da bupropion podleže ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da indukuju metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc), jer mogu uticati na kliničku efikasnost fiksne kombinacije bupropion/naltrekson. U nizu kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80%. Slično, primena efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dve nedelje, smanjila je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primena lekova koji mogu inhibirati metabolizam bupropiona pomoću CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), može imati za posledicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nisu poznate kliničke posledice inhibicije metabolizma bupropiona putem CYP2B6 enzima i posledične izmene odnosa bupropion-hidroksibupropion, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja efikasnosti fiksne kombinacije bupropion/naltrekson.

Usled farmakokinetičkih interakcija može doći do promene koncentracije bupropiona ili njegovih metabolita u plazmi, što može povećati mogućnost za nastanak neželjenih dejstava (npr. suvoća usta, insomnija, konvulzije). Zato je neophodan oprez prilikom istovremene primene bupropiona sa lekovima koji mogu indukovati ili inhibirati metabolizam bupropiona. Bupropion inhibira metabolizam pomoću citohroma P450 2D6. Savetuje se oprez prilikom istovremene primene lekova koji se metabolišu navedenim enzimom. U literaturi je pokazano da primena lekova koji inhibiraju CYP2D6 može dovesti do smanjenja koncentracija endoksifena, koji je aktivni metabolit tamoksifena. Zato je potrebno da se, kada god je to moguće, izbegava primena bupropiona, koji je inhibitor CYP2D6, tokom terapije tamoksifenom (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP) Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; zbog toga, postoji potencijal za interakcije prilikom istovremene primene sa lekovima koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6 tako da postoji potencijal uticaja na lekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.

Očekuje se da prilikom istovremene primene sa ponovljenim dozama ritonavira dođe do smanjenja koncentracije bupropiona, što može biti posledica indukcije metabolizma bupropiona.