bupropion i risperidon

Istovremena primena sa lekovima sa uskom terapijskom širinom, koji se najvećim delom metabolišu pomoću CYP2D6, treba da bude započeta primenom doza koje odgovaraju donjoj granici doznog raspona istovremeno primenjenog leka. Navedeni lekovi uključuju pojedine antidepresive (npr. dezipramin, imipramin), antipsihotike (npr. risperidon, tioridazin), beta-blokatore (npr. metoprolol), selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i antiaritmike tipa IC (npr. propafenon, flekainid). Ukoliko se lek Wellbutrin XR dodaje terapijskom režimu kod pacijenta koji već upotrebljava navedeni lek, potrebno je razmotriti potrebu za smanjenjem doze tog leka. U navedenim slučajevima je potrebno pažljivo uporediti očekivanu korist primene terapije lekom Wellbutrin XR u odnosu na potencijalne rizike.

Usled farmakokinetičkih interakcija može doći do promene koncentracije bupropiona ili njegovih metabolita u plazmi, što može povećati mogućnost za nastanak neželjenih dejstava (npr. suvoća usta, insomnija, konvulzije). Zato je neophodan oprez prilikom istovremene primene bupropiona sa lekovima koji mogu indukovati ili inhibirati metabolizam bupropiona. Bupropion inhibira metabolizam pomoću citohroma P450 2D6. Savetuje se oprez prilikom istovremene primene lekova koji se metabolišu navedenim enzimom. U literaturi je pokazano da primena lekova koji inhibiraju CYP2D6 može dovesti do smanjenja koncentracija endoksifena, koji je aktivni metabolit tamoksifena. Zato je potrebno da se, kada god je to moguće, izbegava primena bupropiona, koji je inhibitor CYP2D6, tokom terapije tamoksifenom (videti odeljak 4.5).

Studije in vitro ukazuju da se bupropion metaboliše u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion primarno preko CYP2B6, dok su CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 manje uključeni. Nasuprot tome, formiranje treohidrobupropiona obuhvata karbonilnu redukciju, ali ne obuhvata izoenzime citohroma P450. (videti odeljak 4.5). Potencijal inhibicije treohidrobupropiona i eritrohidrobupropiona prema citohromu P450 nije ispitivan. Bupropion i hidroksibupropion su inhibitori izoenzima CYP2D6 sa vrednostima Ki od 21, odnosno 13,3 mikromola (videti odeljak 4.5).

CYP2D6 supstrati U kliničkoj studiji, fiksna kombinacija bupropion/naltrekson (360 mg bupropion-hidrohlorida / 32 mg naltrekson-hidrohlorida dnevno) se istovremeno primenjivala sa dozom od 50 mg metoprolola (supstrata CYP2D6). Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je povećala vrednost PIK i Cmax metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam metoprolol. Slične kliničke interakcije lekova sa posledičnom povećanom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, takođe su uočene i sa bupropionom kao jedinim lekom uz dezipramin i venlafaksin. Istovremenoj primeni bupropiona sa lekovima koji se metabolišu pomoću izoenzima CYP2D6 uključujući i određene antidepresive (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina /SSRI/ i mnoge tricikličke antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike (npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta-blokatore (npr. metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba pristupiti uz oprez i trebalo bi da bude započeta primenom doza koje odgovaraju donjoj granici doznog opsega istovremeno primenjenog leka. Iako se citalopram ne metaboliše primarno putem CYP2D6, u okviru jednog kliničkog ispitivanja, primena bupropiona je povećala vrednost Cmax i PIK citaloprama za 30%, odnosno 40%. Postoje izveštaji iz perioda nakon stavljanja leka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa serotonergičkim lekovima, kao što su selektivni inhibitori pruzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori pruzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (videti odeljke 4.5 i 4.8). Moguće je smanjenje efikasnosti lekova koji zahtevaju metaboličku aktivaciju pomoću CYP2D6 (npr. tamoksifen) da bi ispoljili efiksanost prilikom istovremene primene sa inhibitorima CYP2D6, kao što je bupropion. Ukoliko se lek Mysimba dodaje terapijskom režimu pacijenta koji već prima lek metabolisan pomoću CYP2D6, potrebno je razmotriti potrebu za smanjenjem doze tog leka i to posebno za istovremeno primenjene lekove sa uskim terapijskim indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog praćenja leka za lekove sa uskim terapijskim indeksom, kao što su triciklički antidepresivi.

Lekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP) Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; zbog toga, postoji potencijal za interakcije prilikom istovremene primene sa lekovima koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6 tako da postoji potencijal uticaja na lekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.

Lekovi koji produžavaju QT interval Kao i kod drugih antipsihotika, treba biti oprezan pri propisivanju risperidona istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici (npr. hinidin, dizopiramid, prokain-amid, propafenon, amjodaron, sotalol), tricikličnim antidepresivima (npr. amitriptilin), tetracikličnim antidepresivima (npr. maprotilin), nekim od antihistaminika, ostalim antipsihoticima, nekim od antimalarika (npr. kinin i meflohin), lekovima koji izazivaju elektrolitni disbalans (hipokalijemiju, hipomagnezijemiju), bradikardiju ili lekovima koji inhibiraju metabolizam risperidona u jetri.

Lekovi za koje se zna da produžavaju QT interval Kao i kod primene drugih antipsihotika potreban je oprez pri istovremenoj primeni risperidona sa lekovima koji produžavaju QT interval npr. antiaritmici (hinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amjodaron, sotalol), triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin), tetraciklični antidepresivi (npr. maprotilin), neki antihistaminici, drugi antipsihotici, pojedini antimalarici (npr. hinin i meflokin) i lekovi koji izazivaju elektrolitni disbalans (hipokalijemiju, hipomagnezijemiju), bradikardiju ili oni koji inhibiraju metabolizam risperidona u jetri.

Lekovi sa delovanjem na centrali nervni sistem i alkohol Risperidon treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem, posebno sa alkoholom, opijatima, antihistaminicima i benzodijazepinima zbog povećanog rizika od sedacije.

Postoji povećan rizik od pojave konvulzija prilikom primene leka Wellbutrin XR pri postojanju predisponirajućih faktora rizika, koji smanjuju prag za nastanak konvulzija. Lek Wellbutrin XR treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih je prisutno jedno ili više stanja koja predisponiraju smnjenje praga za pojavu konvulzija. Kod svih pacijenata je potrebno proceniti postojanje predisponirajućih faktora rizika, koji uključuju dalje navedeno: istovremenu primenu drugih lekova za koje je poznato da smanjuju prag za nastanak konvulzija (npr. antipsihotici, antidepresivi, antimalarici, tramadol, teofilin, sistemski steroidi, hinoloni i sedativni antihistaminici);  zloupotrebu alkohola (takođe videti odeljak 4.3);  povrede glave u anamnezi;  dijabetes lečen hipoglikemicima ili insulinom;  primenu stimulanasa ili anoreksika.

Potreban je oprez prilikom propisivanja leka Mysimba pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnih napada, uključujući i sledeće:  povreda glave u anamnezi,  preterano konzumiranje alkohola ili zavisnost od kokaina ili stimulansa,  dijabetes, lečen hipoglikemicima ili insulinom (s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson može dovesti do smanjenja koncentracije glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je proceniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za pojavu epileptičnih napada),  istovremena primena lekova koji mogu smanjiti prag za nastanak epileptičnih napada kao što su antipsihotici, antidepresivi, antimalarici, tramadol, teofilin, sistemski steroidi, hinoloni i sedativni antihistaminici. Konzumiranje alkohola tokom lečenja lekom Mysimba treba svesti na minimum ili izbeći.

Druge interakcije Iako klinički podaci ne identifikuju farmakokinetičku interakciju između bupropiona i alkohola, bilo je retkih prijava neželjenih neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije na alkohol kod pacijenata koji su konzumirali alkohol tokom lečenja bupropionom. Nema poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola. Konzumiranje alkohola tokom lečenja fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson treba svesti na minimum ili izbeći. Potreban je oprez kod propisivanja fiksne kombinacije bupropion/naltrekson pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnog napada, uključujući i:  s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson može dovesti do smanjenja koncentracije glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je proceniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za epileptični napad;  istovremena primena lekova koji mogu smanjiti prag epileptičkog napada, uključujući i antipsihotike, antidepresive, lekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, hinolone i sedativne antihistaminike. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, pacijenata koji trenutno prolaze kroz akutnu obustavu alkohola ili benzodiazepina, pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične primene opioida ili agonista opijata (videti odeljak 4.3). Primena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson kod pacijenata koji istovremeno primaju ili levodopu ili amantadin treba da se sprovodi uz oprez. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidencu neželjenih reakcija (npr. mučnina, povraćanje i neuropsihijatrijske neželjene reakcije - videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji primaju bupropion istovremeno sa levodopom ili amantadinom. Primenu fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa inhibitorima ili induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba sprovoditi uz oprez, jer ti lekovi mogu promeniti izloženost naltreksonu. Istovremena primena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa digoksinom može smanjiti nivo digoksina u plazmi. Treba pratiti nivo digoksina u plazmi kod pacijenata koji istovremeno primaju fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson i digoksin. Lekari treba da budu svesni da se nivo digoksina može povećati nakon prekida primene fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, a pacijente treba nadgledati zbog toksičnosti digoksina. Fiksna kombinacija bupropion/naltrekson nije ispitivana zajedno sa alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom. S obzirom na to da bupropion podleže ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da inhibiraju metabolizam (npr. valproat), jer mogu uticati na njegovu kliničku efikasnost i bezbednost. Preporučljivo je da se lek Mysimba uzima sa hranom, jer je poznato da se koncentracije naltreksona i bupropiona u plazmi povećavaju sa hranom, kao i da se podaci iz kliničkih ispitivanja o bezbednosti i efikasnosti zasnivaju na doziranju uz uzimanje hrane.

Snažni inhibitori CYP2D6 Istovremena primena leka Rispolept sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati koncentraciju risperidona u plazmi, ali manje koncentraciju aktivne frakcije sa antipsihotičnim dejstvom.