ciklofosfamid i bupropion

Smanjena aktivacija ciklofosfamida može smanjiti efikasnost terapije ciklofosfamidom. Supstance koje smanjuju aktivaciju ciklofosfamida i stoga smanjuju efikasnost terapije ciklofosfamidom uključuju: - aprepitant; - bupropion; - busulfan: dodatno, pored toga što smanjuje aktivaciju ciklofosfamida, prijavljeno je i smanjenje klirensa ciklofosfamida i produžetak poluvremena eliminacije kod pacijenata koji primaju velike doze ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primene velikih doza busulfana; - hloramfenikol; - ciprofloksacin: pored smanjene aktivacije ciklofosfamida (kada se koristi tokom pripreme za transplantaciju koštane srži), dodatno je prijavljen relaps osnovne bolesti kada se ciprofloksacin koristi pre terapije ciklofosfamidom; - flukonazol; - itrakonazol; - prasugrel; - sulfonamidi; - tiotepa: značajna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod hemioterapije velikim dozama prijavljena je kada je tiotepa primenjivana jedan sat pre ciklofosfamida.

Planirana istovremena ili sekvencijalna primena drugih lekova ili terapija, koji mogu povećati verovatnoću ili težinu toksičnih dejstava (s obzirom na farmakodinamske ili farmakokinetičke interakcije) zahteva pažljivu individualnu procenu odnosa očekivane koristi i rizika. Pacijenti koji primaju takve kombinacije moraju se pažljivo pratiti na pojavu znakova toksičnosti radi pravovremene intervencije. Pacijente koji se leče ciklofosfamidom i lekovima koji smanjuju njegovu aktivnost treba pratiti zbog potencijalnog smanjenja terapijske efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze. Uopšteno, kod pacijenata treba pratiti povećanje/smanjenje terapijske efikasnosti i/ili povećanje učestalosti i težine neželjenih reakcija lekova koji stupaju u interakciju. Može biti potrebno prilagođavanje doze.

Metabolizam ciklofosfamida može preko CYP2B6 da inhibira metabolizam bupropiona. Aktivacija bupropiona može biti smanjena, imajući za posledicu smanjenje efikasnosti. 

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6 (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji mogu uticati na metabolizam bupropiona putem CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) može imati za posledicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nisu poznate kliničke posledice inhibicije metabolizma bupropiona putem CYP2B6 enzima i posledične izmene odnosa bupropion- hidroksibupropion.

Studije in vitro ukazuju da se bupropion metaboliše u svoj glavni aktivni metabolit hidroksibupropion primarno preko CYP2B6, dok su CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 manje uključeni. Nasuprot tome, formiranje treohidrobupropiona obuhvata karbonilnu redukciju, ali ne obuhvata izoenzime citohroma P450. (videti odeljak 4.5). Potencijal inhibicije treohidrobupropiona i eritrohidrobupropiona prema citohromu P450 nije ispitivan. Bupropion i hidroksibupropion su inhibitori izoenzima CYP2D6 sa vrednostima Ki od 21, odnosno 13,3 mikromola (videti odeljak 4.5).

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću izoenzima CYP2B6. Postoji potencijal interakcije između bupropion/ naltreksona i lekova koji indukuju ili koji su supstrati za izoenzim CYP2B6. Budući da bupropion podleže ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da indukuju metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc), jer mogu uticati na kliničku efikasnost fiksne kombinacije bupropion/naltrekson. U nizu kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80%. Slično, primena efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dve nedelje, smanjila je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primena lekova koji mogu inhibirati metabolizam bupropiona pomoću CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), može imati za posledicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nisu poznate kliničke posledice inhibicije metabolizma bupropiona putem CYP2B6 enzima i posledične izmene odnosa bupropion-hidroksibupropion, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja efikasnosti fiksne kombinacije bupropion/naltrekson.

Lekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP) Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; zbog toga, postoji potencijal za interakcije prilikom istovremene primene sa lekovima koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6 tako da postoji potencijal uticaja na lekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.