bosentan i varfarin

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe sugerišu indukciju CYP2C19. Posledično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće smanjene kada se primene istovremeno sa lekom Bosentan Pharmascience. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova može da iziskuje prilagođavanje nakon uvođenja, promene doze ili prekida istovremenog lečenja lekom Bosentan Pharmascience.

Bosentan se eliminiše putem žuči posle metabolizma u jetri pomoću citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. Manje od 3% primenjene oralne doze se izlučuje urinom. Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromenjen putem žuči. Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom metabolitu može biti povećana. Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i verovatno i CYP2C19 i P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli, in vitro, u kulturama hepatocita. In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe ukazuju na indukciju CYP2C19. Posledično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće smanjene kada se istovremeno primene sa lekom Cascata. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova treba prilagoditi nakon uvođenja, promene doze ili prekida istovremene terapije lekom Cascata.

Bosentan se eliminiše putem žuči nakon metabolizma u jetri pomoću citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. Manje od 3% primenjene oralne doze se izlučuje urinom. Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromenjen putem žuči. Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom metabolitu može biti povećana. Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i verovatno i CYP2C19 i P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli, in vitro, u kulturama hepatocita. In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.

Varfarin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo istovremene primene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promene u vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ili dozi varfarina (između početne i krajnje vrednosti u kliničkim studijama). Pored toga, učestalost promena u dozi varfarina za vreme studija zbog promena u INR ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primene bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u početku lečenja bosentanom i kod povećanja doze.

Varfarin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo sa istovremenom primenom bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promene u vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ili dozi varfarina (između početne i krajnje vrednosti u kliničkim studijama). Pored toga, učestalost promena u dozi varfarina za vreme studija zbog promena vrednosti INR-a ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata koji su primali bosentan i placebo. Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primene bosentana, ali intenzivno praćenje vrednosti INR-a je preporučljivo, naročito u početku lečenja bosentanom i kod povećanja doze.