azatioprin i golimumab

Stoga je potreban oprez pri primeni režima lečenja koji uključuju veći broj imunosupresiva (uključujući tiopurine) jer može da dovede do razvoja limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su zabeleženi i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija većeg broja imunosupresiva, primenjenih istovremeno, povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih sa Epstein-Barr virusom (EBV). Kod pacijenata koji primaju više imunosupresivnih lekova može biti povećan rizik od prekomerne imunosupresije, stoga takvu terapiju treba održavati na najnižem efikasnom nivou.

Dostupni su izveštaji o hepatospleničnom T-ćelijskom limfomu kada se azatioprin koristi sam ili u kombinaciji sa anti-TNF lekovima ili drugim imunosupresivima. Iako se većina prijavljenih slučajeva javila kod pacijenata sa IBD-om, bilo je prijavljenih slučajeva i van ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.8).

Terapijski režim koji uključuje veći broj imunosupresiva (uključujući tiopurine) bi zbog toga trebalo primenjivati sa oprezom jer može dovesti do razvoja limfoproliferativnih poremećaja, nekih sa prijavljenim smrtnim ishodom. Kombinacija većeg broja imunosupresivna, primenjenih istovremeno povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih sa Epstein-Barr virusom (EBV). Pacijenti koji primaju veći broj imunosupresivnih lekova mogu biti u opasnosti od razvoja prekomerne imunosupresije, zbog toga bi takvu terapiju trebalo održavati na najmanjem efektivnom nivou.

Dostupni su izveštaji o hepatospleničnom T-ćelijskom limfomu kada je azatioprin primenjivan sam ili u kombinaciji sa anti-TNF agensima i drugim imunosupresivima. Iako se većina prijavljenih slučajeva javila kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva (IBD), bilo je prijavljenih slučajeva i van ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.8).

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja TNF-blokatora, uključujući golimumab, zabeleženo je više slučajeva limfoma kod pacijenata koji su lečeni TNF-blokatorom u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. Tokom faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja leka Simponi u terapiji reumatoidnog artritisa (RA), psorijatičnog artritisa (PsA) i ankilozirajućeg spondilitisa (AS), incidenca limfoma kod pacijenata lečenih golimumabom bila je viša od one očekivane u opštoj populaciji. Prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su lečeni golimumabom. Postoji povećan predisponirajući rizik od pojave limfoma i leukemija kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa sa dugoročnom, visoko aktivnom, inflamatornom bolešću, koja komplikuje procenu rizika. Prijavljeni su retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma (HSTCL) kod pacijenata lečenih drugim TNF-blokatorima (videti odeljak 4.8). Ovaj redak tip T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, najčešće sa fatalnim ishodom. Većina slučajeva se javila kod adolescenata i mlađih muškaraca od kojih su skoro svi bili na istovremenoj terapiji azatioprinom (AZA) ili 6-merkaptopurinom (6- MP) zbog inflamatorne bolesti creva. Treba pažljivo proceniti potencijalni rizik od kombinovane primene AZA ili 6-MP i golimumaba. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su primali TNF-blokatore ne može biti isključen.

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja TNF blokatora, uključujući golimumab, zabeleženo je više slučajeva limfoma kod pacijenata koji su lečeni TNF blokatorom u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. Tokom faze IIb i faze III kliničkih ispitivanja leka Simponi u terapiji reumatoidnog artritisa (RA), psorijatičnog artritisa (PsA) i ankilozirajućeg spondilitisa (AS), incidenca limfoma kod pacijenata lečenih golimumabom bila je viša od one očekivane u opštoj populaciji. Prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su lečeni golimumabom. Postoji povećan predisponirajući rizik od pojave limfoma i leukemija kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa sa dugoročnom, visoko aktivnom, inflamatornom bolešću, koja komplikuje procenu rizika. Prijavljeni su retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma (HSTCL) kod pacijenata lečenih drugim TNF blokatorima (videti odeljak 4.8). Ovaj redak tip T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, najčešće sa fatalnim ishodom. Većina slučajeva se javila kod adolescenata i mlađih muškaraca od kojih su skoro svi bili na istovremenoj terapiji azatioprinom (AZA) ili 6-merkaptopurinom (6- MP) zbog inflamatorne bolesti creva. Treba pažljivo proceniti potencijalni rizik od kombinovane primene AZA ili 6-MP i golimumaba. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su primali TNF blokatore ne može biti isključen.

Golimumab se ne sme primenjivati kod pacijenata sa klinički značajnom aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primene golimumaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati ih da na odgovarajući način izbegavaju te faktore. Pacijenti koji uzimaju TNF blokatore su više podložni ozbiljnim infekcijama. Kod pacijenata lečenih golimumabom zabeležene su bakterijske (uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TB), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni imunosupresivnim lekovima, što, uz osnovnu bolest, može povećati njihovu sklonost ka infekcijama. Pacijente kod kojih se tokom lečenja golimumabom pojavi nova infekcija treba pažljivo pratiti i podvrgnuti detaljnoj dijagnostičkoj proceduri. Lečenje golimumabom treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije nova ozbiljna infekcija ili sepsa i treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom. Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika lečenja golimumabom, pre uvođenja golimumaba u terapiju. Ako se kod rizičnih pacijenata koji su lečeni golimumabom javi ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju. Za dijagnozu i primenu empirijske antimikotičke terapije kod ovih pacijenata treba, ako je moguće, potražiti savet lekara specijalizovanog za lečenje pacijenata sa invazivnim gljivičnim infekcijama.

U studijama faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu do 52. nedelje, antitela na golimumab, od kojih su gotovo sva delovala neutralizirajuće in vitro, otkrivena su kod 5% pacijenata (105/2062) lečenih golimumabom. Slične stope dobijene su u svim reumatološkim indikacijama. Istovremeno lečenje metotreksatom rezultiralo je manjim udelom pacijenata sa antitelima na golimumab (oko 3% [41/1235]), u poređenju sa pacijentima koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/827]). Kod aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza, antitela na golimumab su detektovana kod 7% (14/193) pacijenata lečenih golimumabom do 52. nedelje. U studijama faze II i III kod ulceroznog kolitisa do 54. nedelje, antitela na golimumab su identifikovana kod 3% (26/946) pacijenata na terapiji golimumabom. 68% (21/31) pacijenata pozitivnih na antitela su imali neutrališuća antitela in vitro. Istovremena primena imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i MTX) dovela je do manjeg procenta pacijenata sa antitelima na golimumab u poređenju sa rezultatom kod pacijenata koji su primali golimumab bez imunomodulatora (1% (4/308) naspram 3% (22/638)). Od pacijenata koji su učestvovali u nastavku studije i čiji su se uzorci mogli proceniti tokom 228. nedelje, antitela na golimumab su detektovana kod 4% (23̸604) pacijenata na terapiji golimumabom. 82% (18̸22) od pacijenata koji su imali pozitivna antitela imali su neutrališuća antitela in vitro. Prisustvo antitela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mestu injekcije (videti odeljak 4.4); međutim, mali broj pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka antitela na golimumab i kliničke efikasnosti, odnosno mera bezbednosti. Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primereno upoređivati incidencu antitela sa incidencom pri upotrebi drugih lekova.

Eliminacija Procenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 2,0 mL/dan/kg. Poluvreme eliminacije procenjuje se na oko 12 3 dana kod zdravih dobrovoljaca, a slične vrednosti zabeležene su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili ulceroznim kolitisom. Kad je golimumab primenjen supkutano u dozi od 50 mg kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom svake 4 nedelje, njegove serumske koncentracije su dostigle stanje dinamičke ravnoteže do 12. nedelje. Uz istovremenu primenu metotreksata, lečenje golimumabom primenjenim supkutano u dozi od 50 mg svake 4 nedelje dovelo je do prosečne (standardna devijacija) koncentracije pred narednu dozu leka u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6  0,4 mikrograma/mL kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom uprkos terapiji metotreksatom, približno 0,5 0,4 mikrograma /mL kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8  0,4 mikrograma /mL kod pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom. Prosečne koncentracije golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa nr-Axial SpA bile su slične onima kod pacijenata sa AS nakon supkutane primene 50 mg golimumaba svake 4 nedelje. Pacijenti sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom koji istovremeno nisu primali MTX imali su oko 30% niže koncentracije golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. Kod malog broja pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa lečenih golimumabom koji je primenjen supkutano tokom perioda od 6 meseci, istovremena primena sa MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za oko 36%. Međutim, populaciona farmakokinetička analiza ukazuje i da istovremena primena NSAIL, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina nije uticala na prividni klirens golimumaba. Nakon uvodnih doza od 200 mg i 100 mg golimumaba u 0. i 2. nedelji, i doza održavanja od 50 mg ili 100 mg golimumaba supkutano svake 4 nedelje nakon toga, kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom serumske koncentracije golimumaba su dostigle stanje ravnoteže približno 14 nedelja nakon početka terapije. Terapija golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno100 mg svake 4 nedelje u toku terapije održavanja dovela je do srednjih vrednosti najnižih serumskih koncentracija pred narednu dozu u stanju ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 mikrograma/mL, odnosno 1,8 ± 1,1 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svake 4 nedelje i istovremenom primenom imunomodulatora nije imala značajan efekat na najniže nivoe golimumaba pred narednu dozu u stanju ravnoteže. Pacijenti kod kojih su se razvila antitela na golimumab uopšteno su imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže (videti odeljak 5.1).

U studijama faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu do 52. nedelje, antitela na golimumab, od kojih su gotovo sva delovala neutrališuće in vitro, otkrivena su enzimskim imunotestom (engl. enzyme immunoassay, EIA) kod 5% pacijenata (105/2062) lečenih golimumabom. Slične stope dobijene su u svim reumatološkim indikacijama. Istovremeno lečenje metotreksatom rezultiralo je manjim udelom pacijenata sa antitelima na golimumab (oko 3% [41/1235]), u poređenju sa pacijentima koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/827]). Kod aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza, antitela na golimumab su detektovana EIA metodom kod 7% (14/193) pacijenata lečenih golimumabom do 52. nedelje. U studijama faze II i III kod ulceroznog kolitisa do 54. nedelje, antitela na golimumab su identifikovana EIA metodom kod 3% (26/946) pacijenata na terapiji golimumabom. 68% (21/31) pacijenata pozitivnih na antitela su imali neutrališuća antitela in vitro. Istovremena primena imunomodulatora (azatioprin, 6- merkaptopurin i MTX) dovela je do manjeg procenta pacijenata sa antitelima na golimumab u poređenju sa rezultatom kod pacijenata koji su primali golimumab bez imunomodulatora (1% (4/308) naspram 3% (22/638)). Od pacijenata koji su učestvovali u nastavku studije i čiji su se uzorci mogli proceniti tokom 228. nedelje, antitela na golimumab su detektovana kod 4% (23̸604) pacijenata na terapiji golimumabom. 82% (18̸22) od pacijenata koji su imali pozitivna antitela imali su neutrališuća antitela in vitro. Za otkrivanje antitela na golimumab u studiji sprovedenoj kod pacijenata sa pJIA koristila se EIA metoda otporna na lek. Zbog veće osetljivosti i poboljšane otpornosti na lek, očekivalo se da će se EIA metodom otpornom na lek utvrditi veća incidenca antitela na golimumab nego EIA metodom. U studiji faze III kod pacijenata sa pJIA, do 48. nedelje su EIA metodom otpornom na lek otkrivena antitela na golimumab kod 40% (69/172) dece lečene golimumabom, od kojih je većina imala titar niži od 1:1000. Uticaj na koncentracije golimumaba u serumu primećen je pri titrima > 1:100, dok uticaj na efikasnost nije primećen do titara > 1:1000, iako je broj dece sa titrima > 1:1000 bio mali (N = 8). Među decom koja su bila pozitivna na antitela na golimumab, njih 39% (25/65) imalo je neutrališuća antitela. Budući da se uglavnom radilo o niskim titrima antitela, veća incidenca antitela otkrivena EIA metodom otpornom na lek nije imala vidljivog uticaja na koncentraciju leka, efikasnost i bezbednost pa stoga ne predstavlja nikakav novi bezbednosni signal. Prisustvo antitela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mestu injekcije (videti odeljak 4.4). Mali broj pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka antitela na golimumab i kliničke efikasnosti, odnosno mera bezbednosti. Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primereno upoređivati incidencu antitela sa incidencom pri upotrebi drugih lekova.

Eliminacija Procenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 2,0 mL/dan/kg. Terminalno poluvreme eliminacije procenjuje se na oko 12 3 dana kod zdravih dobrovoljaca, a slične vrednosti zabeležene su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili ulceroznim kolitisom. Kad je golimumab primenjen supkutano u dozi od 50 mg kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom svake 4 nedelje, njegove serumske koncentracije su dostigle stanje dinamičke ravnoteže do 12. nedelje. Uz istovremenu primenu metotreksata, lečenje golimumabom primenjenim supkutano u dozi od 50 mg svake 4 nedelje dovelo je do prosečne (standardna devijacija) koncentracije pred narednu dozu leka u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6  0,4 mikrograma/mL kod pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom uprkos terapiji metotreksatom, približno 0,5 0,4 mikrograma/mL kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8  0,4 mikrograma/mL kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Prosečne koncentracije golimumaba pred narednu dozu u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenta sa aksijalnim spondilitisom bez radiografskog dokaza bile su slične onima kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom nakon supkutane primene 50 mg golimumaba svake 4 nedelje. Pacijenti sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom koji istovremeno nisu primali MTX imali su oko 30% niže koncentracije golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. Kod ograničenog broja pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa lečenih golimumabom koji je primenjen supkutano tokom perioda od 6 meseci, istovremena primena sa MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za oko 36%. Međutim, populaciona farmakokinetička analiza ukazuje i da istovremena primena NSAIL, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina nije uticala na prividni klirens golimumaba. Nakon uvodnih doza od 200 mg i 100 mg golimumaba u 0. i 2. nedelji, i doza održavanja od 50 mg ili 100 mg golimumaba supkutano svake 4 nedelje nakon toga, kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom serumske koncentracije golimumaba su dostigle stanje ravnoteže približno 14 nedelja nakon početka terapije. Terapija golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svake 4 nedelje u toku terapije održavanja dovela je do srednjih vrednosti serumskih koncentracija pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 mikrograma/mL, odnosno 1,8 ± 1,1 mikrograma/mL. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svake 4 nedelje i istovremenom primenom imunomodulatora nije imala značajan efekat na najniže nivoe golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže. Pacijenti kod kojih su se razvila antitela na golimumab uopšteno su imali niske serumske koncentracije golimumaba pred narednu dozu u stanju dinamičke ravnoteže (videti odeljak 5.1).