vorikonazol i atorvastatin

Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

CYP3A4 supstrat] Vorikonazol Cmax ↑15% Vorikonazol PIKτ ↑41% Vorikonazol može da inhibira i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi.

Inhibitori CYP3A4 Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, pojedini antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (na primer elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može da se izbegne treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i posledično rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

CYP3A4 inhibitori Pokazano je da snažni CYP 3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitis C (npr., elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina uz preporuku odgovorajućeg kliničkog nadzora ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su substrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lekove (engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) , što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportnih P- glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4 Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i tekst u nastavku). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neke antivirusne lekove koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitore HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ne može da se izbegne, treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1). Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu sprovedena ispitivanja interakcija amjodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primene sa atorvastatinom može doći do povećane izloženosti atorvastatinu. Kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina jetre, transportnog polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina iz žuči (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i dovede do posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportere jetre, organski anjon-transportni polipeptid transporter 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina predstavljaju supstrate za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Инхибитори цитохрома CYP3A4 Снажни инхибитори CYP3A4 значајно повећавају концентрацију аторвастатина (видети Табелу 1 и информације у наставку текста). Уколико је могуће, треба избегавати истовремену примену аторвастатина и снажних инхибитора CYP3A4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, поједини антивирусни лекови који се користе у терапији хепатитиса C (нпр. елбасвир/гразопревир комбинација) и инхибитори ХИВ протеаза, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, итд.). У случајевима када истовремена примена ових лекова не може да се избегне, потребно је размотрити смањење почетне и максималне дозе аторвастатина и одговарајуће клиничко праћење пацијената (видети Табелу 1).