atorvastatin i kobicistat

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do primetnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i detaljne informacije u nastavku). Ako je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada se istovremena primena ovih lekova sa lekom Co- Atoris ne može izbeći, treba razmotriti manje početne i maksimalne doze leka Co-Atoris i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Zbog prisustva atorvastatina u sastavu leka Co-Atoris, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek CoAtoris primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd). Rizik od miopatije se takođe može povećati kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima za terapiju hepatitisa C (HCV) (boceprevirom, telaprevirom, elbasvirom/grazoprevirom), eritromicinom ili niacinom. Ako je moguće, treba razmotriti primenu druge terapije (kod kojih nema interakcija) umesto ovih lekova (videti odeljak 4.8). U slučaju kada je neophodna istovremena primena ovih lekova sa lekom Co-Atoris, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od istovremene terapije. Kada pacijenti uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primena manje doze u odnosu na maksimalnu dozu leka Co-Atoris. Osim toga, u slučaju istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primenu manje početne doze leka Co-Atoris i savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5).

инхибитори CYP3А4 или транспортних протеина може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије. Ризик се такође може повећати при истовременој примени лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid са другим лековима који могу да изазову миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видети одељак 4.4). Фармакокинетичке интеракције Комбинација езетимиб/аторвастатин Није примећена клинички значајна фармакокинетичка интеракција када је езетимиб примењен истовремено са аторвастатином. Ефекти других лекова на комбинацију езетимиб/аторвастатин Езетимиб Антациди: Истовремена примена антацида смањила је брзину ресорпције езетимиба, али није имала утицај на биорасположивост езетимиба. Ова смањена стопа ресорпције се не сматра клинички значајном. Холестирамин: Истовремена примена холестирамина смањила је средњу површину испод криве (ПИК) езетимиба у целости (езетимиб + езетимиб-глукуронид) за приближно 55%. Интензивно смањење холестерола липопротеина ниске густине (LDL-C) услед додавања комбинације езетимиб/аторвастатин холестирамину може бити смањено овом интеракцијом (видети одељак 4.2). Циклоспорин: У студији на осам пацијената након трансплантације бубрега са клиренсом креатинина > 50 mL/мин при стабилној дози циклоспорина, појединачна доза езетимиба од 10 mg довела је до повећања од 3,4 пута (опсег од 2,3 до 7,9 пута) у средњој вредности ПИК-а за укупни езетимиб у поређењу са здравом контролном популацијом, која је примала само езетимиб, из друге студије (n = 17). У другој студији, пацијент са трансплантацијом бубрега са тешком бубрежном инсуфицијенцијом који је примао циклоспорин и више других лекова показао је 12 пута већу изложеност укупном езетимибу у поређењу са истовременом контролном групом која је примала само езетимиб. У двопериодној унакрсној студији на дванаест здравих појединаца, дневна примена 20 mg езетимиба током 8 дана са једном дозом од 100 mg циклоспорина седмог дана је резултирала просечним повећањем ПИК-а циклоспорина за 15% (распон 10% смањења до 51 % повећања) у поређењу са једном дозом од 100 mg самог циклоспорина. Контролисана студија о утицају истовремено примењеног езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са трансплантацијом бубрега није спроведена. Треба бити опрезан при започињању комбинације езетимиб/аторвастатин приликом примене циклоспорина. Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената који примају комбинацију езетимиб/аторвастатин и циклоспорина (видети одељак 4.4). Фибрати: Истовремена примена фенофибрата или гемфиброзила повећала је укупне концентрације езетимиба приближно 1,5 и 1,7 пута, респективно. Иако се ова повећања не сматрају клинички значајним, не препоручује се истовремена примена комбинације езетимиб/аторвастатин са фибратима (видети одељак 4.4). Аторвастатин Инхибитори CYP3А4: Показало се да снажни инхибитори CYP3А4 доводе до значајног повећања концентрације аторвастатина (видети табелу 1 и специфичне информације у наставку). Истовремену примену моћних инхибитора CYP3А4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, неки антивирусни лекови који се користе у лечењу HCV-а (нпр. елбасвир/гразопревир), инхибитори HIV протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир итд.) треба избегавати ако је могуће. У случајевима када се не може избећи истовремена примена ових лекова са комбинацијом езетимиб/аторвастатин, треба размотрити ниже почетне и максималне дозе комбинације езетимиб/аторвастатин и препоручује се одговарајуће клиничко праћење пацијента (видети табелу 1).

Због аторвастатинске компоненте лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, ризик од рабдомиолизе се повећава када се лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid примењује истовремено са одређеним лековима који могу повећати концентрацију аторвастатина у плазми, као што су јаки инхибитори CYP3А4 или транспортни протеини (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и инхибитори ХИВ протеазе укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир, итд.). Ризик од миопатије такође може бити повећан уз истовремену употребу гемфиброзила и других деривата фибринске киселине, антивирусних лекова за лечење хепатитиса C (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицина или ниацина. Ако је могуће, треба размотрити алтернативне (без интеракције) терапије уместо ових лекова (видети одељак 4.8). У случајевима када је неопходна истовремена примена ових лекова са леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, треба пажљиво размотрити корист и ризик истовременог лечења. Када пацијенти примају лекове који повећавају концентрацију аторвастатина у плазми, препоручује се нижа максимална доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Поред тога, у случају снажних инхибитора CYP3А4, треба размотрити нижу почетну дозу лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и препоручује се одговарајуће клиничко праћење ових пацијената (видети одељак 4.5).

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i posledično rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su substrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lekove (engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) , što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportnih P- glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina jetre, transportnog polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (AOTP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina iz žuči (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i dovede do posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).