atorvastatin i itrakonazol

Sakvinavir 400 mg 2x1/ Ritonavir (300 mg 2x1 od 5-7. dana, sa povećanjem na 400 mg 2x1, 8. dana), 4-18. dana, 30 min nakon doziranja atorvastatina 40 mg 1x1, tokom 4 dana ↑ 3,9 puta Nema posebnih preporuka. Lek Atordapin sadrži 10 mg atorvastatina. Darunavir 300 mg 2x1/ Ritonavir 100 mg 2x1, 9 dana 10 mg 1x1, 4 dana ↑ 3,3 puta Itrakonazol 200 mg 1x1, 4 dana 40 mg, PD ↑ 3,3 puta Fosamprenavir 700 mg 2x2/ Ritonavir 100 mg 2x1 14 dana 10 mg 1x1, 4 dana ↑ 2,5 puta Fosamprenavir 1400 mg 2x2,14 dana 10 mg 1x1, 4 dana ↑ 2,3 puta

u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (videti odeljak 4.5),

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični lekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu, što povećava rizik od hipotenzije. Kliničke posledice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtevati klinički nadzor i prilagođavanje doze leka. CYP3A4 induktori: Nakon istovremene upotrebe poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga, treba pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze leka tokom i nakon istovremene primene sa drugim lekovima, posebno sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, hypericum perforatum). Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posledično do pojačanog dejstva na sniženje krvnog pritiska. Dejstva amlodipina na druge lekove Amlodipin ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska kada se primeni sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Takrolimus: Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno. mTOR inhibitori: (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR) Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima. U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije lekova, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina. Kombinacije koje se moraju uzeti u obzir Alfa-1 blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): povećanje hipotenzivnog dejstva. Rizik od teške ortostatske hipotenzije. Amifostin: pojačanje hipotenzivnog dejstva uz posledična neželjena dejstva. Imipraminski antidepresivi, neuroleptici: povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo). Beta blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): rizik od hipotenzije i srčane insuficijencije kod pacijenta sa latentnom ili nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (negativno inotropno dejstvo dihidropiridina u in vitro uslovima, varijabilno u zavisnosti od lekova, koje može doprineti negativnom inotropnom dejstvu beta blokatora). U slučaju snažne hemodinamske promene, terapija beta blokatorima može, takođe, minimizirati pokretanje refleksne simpatičke reakcije. Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju vode i natrijuma). Drugi antihipertenzivi: istovremena primena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lekom (beta blokator, blokator angiotenzina II, diuretik, ACE inhibitor) može da pojača hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti. Sildenafil: pojedinačna doza od 100 mg sildenafila kod ispitanika sa esencijalnom hipertenzijom nije imala uticaja na farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada se u kombinaciji koriste amlodipin i sildenafil, svaki lek nezavisno ispoljava sopstvena dejstva u snižavanju krvnog pritiska. Ciklosporin Ispitivanja interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedena kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi. U ispitivanjima interakcija takođe je dokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma/magnezijuma i digoksin nisu imali uticaja na farmakokinetiku amlodipina. Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina MDR1 i proteina BCRP, što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može da dovede do povećane koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik bi takođe mogao biti povećan istovremenom primenom atorvastatina sa drugim lekovima koji imaju potencijal da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4). CYP3A4 inhibitori Pokazalo se da snažni CYP3A4 inhibitori mogu da dovedu do izrazito povećane koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i specifične informacije ispod). Ako je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirotici koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze atorvastatina, a preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina MDR1 i proteina BCRP, što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može da dovede do povećane koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik bi takođe mogao biti povećan istovremenom primenom atorvastatina sa drugim lekovima koji imaju potencijal da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Саквинавир 400 mg два пута 40 mg једном 3,9 дневно/ритонавир (300 mg два дневно током 4 пута дневно од 5. до 7. дана, дана повећано на 400 mg два пута дневно 8. дана), од 4. до 18. дана, 30 мин након примене аторвастатина Дарунавир 300 mg два пута 10 mg једном 3,4 дневно/ритонавир 100 mg два дневно током 4 пута дневно током 9 дана дана Итраконазол 200 mg једном 40 mg као 3,3 дневно, током 4 дана појединачна доза Фосампренавир 700 mg два пута 10 mg једном 2,5 дневно/ритонавир 100 mg два дневно током 4 пута дневно током 14 дана дана Фосампренавир 1400 mg

4.3. Kontraindikacije Лек Atorvastatin/Amlodipin Alkaloid је контраиндикован код пацијената: - који су преосетљиви на дихидропиридине*, активне супстанце амлодипин и аторвастатин или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1; - који имају активно обољење јетре или необјашњиво перзистентно повећање вредности трансаминаза у серуму које је три пута веће од горње граничне вредности; - током трудноће, дојења и код жена у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће контрацептивне мере (видети одељак 4.6); - у комбинацији са итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (видети одељак 4.5); - који имају тешку хипотензију; - који су у стању шока (укључујући кардиогени шок); - који имају опструкцију излазног тракта леве коморе (нпр. аортна стеноза високог степена); - који имају хемодинамски нестабилну инсуфицијенцију срца након акутног инфаркта миокарда; - који су на терапији комбинацијом глекапревир/пибрентасвир, лековима за лечење хепатитиса Ц. * амлодипин је дихидропиридински блокатор калцијумских канала

CYP3А4 инхибитори Показано је да снажни CYP3А4 инхибитори доводе до значајног повећања концентрације аторвастатина (видети Табелу 1 и информације у наставку текста). Истовремену примену снажних инхибитора CYP3А4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, неких антивирусних лекова који се користе у лечењу HCV-a (нпр. елбасвир/гразопревир) и инхибитора ХИВ протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир итд.) треба избегавати, уколико је могуће. Уколико се истовремена примена ових лекова са аторвастатином не може избећи, треба размотрити примену мањих почетних и максималних доза аторвастатина и препоручује се одговорајући клинички надзор ових пацијената (видети Табелу 1).

Дејство истовремено примењених лекова на аторвастатин Аторвастатин се метаболише преко цитохрома P450 3А4 (CYP3А4) и представља супстрат за хепатоцитне транспортере, органског анјон-транспортног полипептида 1B1 (енгл. organic aniontransporting polypeptide) (ОАТP1B1) и 1B3(OATP1B3). Метаболити аторвастатина супстрати су ОАТP1B1. Аторвастатин је такође препознат као супстрат ефлуксних транспортних протеина P-gp (Pгликопротеин) и протеина резистенције карцинома дојке (енгл. breast cancer resistance protein, BCRP), што може ограничити интестиналну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина (видети одељак 5.2.). Истовремена примена лекова који инхибирају CYP3А4 и транспортне протеине може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и последичног повећања ризика од миопатије. Ризик може бити повећан и при истовременој примени аторвастатина са другим лековима који могу изазвати миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видети одељак 4.3 и 4.4).

Atorvastatin acid: Cmax Atorvastatin ↔ to ↑2.5 puta, AUC ↑ Ne preporučuje se 40% to 3 puta

"Ne preporučuje se” : Preporučuje se da upotrebu leka treba izbegavati u toku terapije itrakonazolom i do dve nedelje posle prestanka terapije sa itrakonazolom, osim ako korist prevazilazi potencijalno veći rizik od pojave neželjenih efekata. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se kliničko praćenje znaka i simptoma povećanog ili produženog terapeutskog efekta ili neželjenih efekta ovih lekova i, po potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Kada je potrebno, preporučuje se određivanje koncentracije ovih lekova u plazmi. •

Inhibitori CYP3A4 Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, pojedini antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (na primer elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može da se izbegne treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i posledično rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).